Луи Тарталья продолжает надеяться: не ob-ген сам по себе, а лептиновый рецептор окажется наиболее точной мишенью для создания лекарств от ожирения, хотя на нынешний день известны лишь три человека, у которых он отсутствует. Все они — члены одной французской семьи, все — чрезвычайно полные, и все больны диабетом. Однако не исключено, что на способность головного мозга воспринимать или нет сигнал лептина могут воздействовать и другие, гораздо менее экзотические синдромы. Возможно, определенный рацион питания, отличающийся высоким содержанием жиров, заглушает подаваемые лептином знаки и делает организм невосприимчивым к ним — в таком случае ожирение нельзя в полной мере считать болезнью. Сейчас ученые чрезвычайно пристально рассматривают этот аспект проблемы.
Несомненным является следующее. В молекулярной цепочке, содержащей нейротрансмиттеры и нейропептиды, всё взаимосвязано, и любые — как внутренние, так и внешние — условия способны «обмануть» мозг и потребовать гораздо больше пищи, чем нужно организму на самом деле.
Подтверждения тому О’Райли обнаружил при обследовании многих пациентов. Среди них — сорокадвухлетняя домохозяйка, назовем ее Маргарет. Всю жизнь ее преследовали бесчисленные и разнообразные болезненные симптомы, которые врачи относили на счет ожирения. Пытаясь похудеть, пациентка неоднократно прибегала к различным диетам — и всегда безрезультатно. Она теряла последнюю надежду В юности у Маргарет менструации не пришли своевременно: чтобы забеременеть в первый раз, ей пришлось пройти курс интенсивной гормональной терапии. Сейчас она мать четырех здоровых детей. Маргарет мучают частые приступы озноба, которые сопровождаются потливостью и сильным головокружением, лишающим работоспособности. Вождение автомобиля для нее смертельная игра: сонливость подкрадывается так внезапно, что однажды Маргарет даже уснула за рулем. Пациентка всегда отличалась внушительными габаритами, но по-настоящему патологически тучной была только в детстве. В те годы она однажды провела 13 месяцев в лондонской больнице на контролируемом режиме голодания. Об этом периоде Маргарет рассказывает с содроганием: «Мне давали половинку помидора и листик салата с чаем, а если я таскала еду с чужих тарелок, здорово ругали и наказывали. Ужас!»
Выслушав горькие жалобы больной, О’Райли попросил ее показать детскую фотографию. Маргарет принесла ту, где она трехлетней полусидит на руках у отца. Его напряженное лицо на фото говорило само за себя: девочка весила почти 38 кг и казалась, как выразился Стивен, «неправдоподобно большой». Масса тела, чуть ли не в два с половиной раза превосходящая обычную, практически лишила юную Маргарет возможности передвигаться без посторонней помощи. Как и в случае с пакистанскими детьми, что-то тут было не так. О’Райли почувствовал это интуитивно, еще до подробных анализов.
А они показали, что «пенджабского синдрома» у Маргарет нет и в помине: содержание лептина в крови оказался нормальным. Зато совершенно отсутствовал инсулин. В норме он вырабатывается бета-клетками поджелудочной железы; у больных сахарным диабетом их работа нарушена, но обследуемая пациентка этим недугом не страдала. Ее кровь, как выяснилось, была насыщена проинсулином, незрелой и не полностью функционирующей формой гормона. Обыкновенно она под действием определенного фермента превращается в инсулин. О’Райли обнаружил, что у Маргарет ген, в котором закодирована информация о названном превращении и который известен как PC-1, дефектный. Также в ее организме отсутствовал РОМС — фермент, необходимый для обработки одного из двух подавляющих аппетит белков, активируемых лептином; поэтому при достаточном количестве последнего аппетит оставался неуправляемым. Сопоставив все эти факты, О’Райли предположил, что и к нарушению содержания глюкозы, и к ослаблению лептиновых сигналов приводит один и тот же генетический дефект. Публикуя в 1997 г. свои соображения в журнале «Нейчер дженетикс», Стивен заключал: «Логически напрашивается вывод: молекулярные дефекты в прогормональной конверсии вполне могут давать толчок к развитию ожирения». То есть первопричиной проблем, мучавших Маргарет, была не тучность. Излишний вес являлся лишь симптомом редкого генетического синдрома.
Интерес к исследованиям О’Райли возрастал. Росло и противодействие. Работы Стивена приоткрывали завесу над генетическими первоистоками заболеваний, обнажая всю беспочвенность разговоров о регуляции поведения. Кое-кто понимал врожденную предрасположенность как природную запрограммированную неизбежность. Неслучайно герцог Эдинбургский, открывая в Кембридже новый корпус Института клинических исследований, спросил на официальной церемонии, разумно ли сохранять жизнь людям с нарушениями на генном уровне — ведь они, продолжая род, передадут свои дефекты детям.