Еще в середине XIV столетия на этом месте, близ села Семчинского, был основан Алексеевский женский монастырь. Около 1360 года митрополит Московский Алексий учредил его, освятив соборный храм во имя св. Алексия, человека Божьего, своего патронального святого. Это была первая девичья обитель Москвы. Здесь совершали иноческий подвиг сестры святителя Алексия — первоначальницы монашеской общины преп. игумения Иулиания и монахиня Евпраксия.
Святитель Алексий много потрудился, возрождая высокий идеал русского иночества. Он создавал новые обители, распространял там общежитийный устав, следил за строгостью монашеской жизни. Столь крупные и знаменитые монастыри, как Чудов и Спасо-Андроников в Москве, Введенский Владычный в Серпухове, основаны им, а ряд древних обителей, находившихся в упадке, возрождены его стараниями. Какое-то время Алексеевская обитель подчинялась кремлевскому Чудову монастырю.
Создание Алексеевского девичья монастыря являлось частью этой громадной духовной работы. Притом Алексеевскую обитель митрополит основал в очень тяжелое и лично для него, и для Московского княжества время. На княжении сидел государь-мальчик, Димитрий Иванович. Через двадцать лет ему придется принимать на щит удары Мамая у реки Непрядвы, и он выстоит… А в пору детства князя Димитрия, воспользовавшись слабостью отрока, его дальний родич, князь Суздальско-Нижегородский Дмитрий Константинович отобрал у Москвы великое княжение. Город Владимир с богатыми селами окрест, а вместе с тем и старшинство во всей Северо-Восточной Руси перешли от Москвы к нему. Алексий, фактически возглавивший боярское правительство при малолетнем князе и сыгравший роль старшего регента, должен был, помимо своих, духовных дел, еще и заниматься делами княжескими. Он взвалил себе на плечи тяжелые переговоры в Орде и административное устроение на Москве. В непростой борьбе Москва вернула себе великое княжение. Но пока длилось противостояние, святитель Алексий был страшно загружен державными трудами. Таким образом, обитель возникла вопреки тяготам, выпавшим на долю главы Церкви и, возможно, из упования митрополита на то, что тезоименитный святой станет заботливым ходатаем за него перед Господом в делах многотрудных.
Для самого основателя в монастыре были устроены особые покои — в маленькой белокаменной палате, не дошедшей до наших дней.
На территории монастыря в XX и XXI столетиях велись обширные археологические раскопки. Находки археологов неопровержимо доказывают: во второй половине XIV–XV веке здесь существовала процветающая девичья обитель. Среди прочего, здесь были найдены дорогие вещи, видимо, относящиеся к обиходу митрополита Алексия и его окружения: большое фаянсовое (селадоновое) блюдо из Китая, глазурованные керамические чаши из Орды, дорогой сосуд с Северного Кавказа. Тут обнаружены также серебряные монеты Дмитрия Донского, Василия I и т. д. вплоть до Ивана IV. Иван III Великий жаловал игуменью алексеевскую. Тем не менее до XVI века монастырь имел скромные размеры, а храмы его сооружались из дерева. Первый каменный собор построили здесь после пожара 1508 года, при великом князе Василии III (1505–1533 годы), но не позднее 1521 года. Воздвигли его итальянские мастера (возможно, известный архитектор Алевиз Фрязин).
Алексиевский храм. Фотография Н. Найденова. 1882
Тогда же или чуть позднее здесь появился престол, освященный во имя Преображения Господня.
Впоследствии монастырь перенесли. Это произошло из-за великого пожарного разорения. Историки строили разные версии по поводу того, когда именно огненная стихия нанесла свой страшный удар. В Москве XVI века тотальные пожары случались несколько раз: 1547 год, 1560 год, 1571 год. Скорее всего, судьбу Алексеевской обители переломил самый страшный пожар 1571 года, полыхнувший во время нашествия крымского хана Девлет-Гирея. С последствиями прочих огненных бедствий Москва справлялась без видимого напряжения, довольно быстро залечивая раны, нанесенные когтями пламени. Но 1571 год принес настоящую катастрофу: даже через десять лет иностранцы писали, что внутри города видны многочисленные пустыри, когда-то густо заселенные, а ныне превратившиеся в унылые пожарища. Как видно, вплоть до кончины Ивана IV в 1584 году русская столица не могла восстановиться в полной силе и высоком цветении своем.
Археологические находки свидетельствуют о том же: примерно в 1570-х и начале 1580-х на кладбище обители не появлялось новых захоронений. Видимо, местность запустела.