На Востоке в 571 г. против персидского владычества восстала Армения, ее правитель попросил у византийцев помощи, и Юстин II охотно послал туда солдат. Это, а также отказ императора уплатить причитавшиеся по договору 561 г. деньги, вызвало ухудшение отношений с Хосровом I. Год спустя ромеи сами напали на персов, а летом 573 г. военачальник Маркиан (племянник Юстиниана I) разбил иранские войска у Сарговы и осадил Нисибис. В ответ персы разграбили Сирию, Маркиан же, не располагая необходимым числом войск, не смог взять осажденную крепость. Раздосадованный самодержец опрометчиво назначил на место популярного среди солдат Маркиана нового командующего. В войсках начались раздоры, и персы без труда отогнали ромеев от стен Нисибиса, а зимой, использовав захваченные там осадные машины, овладели Дарой.
Антиперсидский союз Константинополя с враждебным Ирану Первым Тюркским каганатом (заключенный в 568 г.) оказался в военном отношении бесполезным.
Самые же крупные неприятности причинила Юстину II Италия. Разгромившие (567) с помощью авар королевство гепидов лангобарды в 569 г. начали поход на апеннинские владения византийцев. 3 октября им открыл ворота Медиолан. Девяностолетний Нарсес, незадолго перед тем смещенный с поста правителя Италии и отозванный ко двору, вернулся с полпути собирать войска, но умер, так и не успев что-либо предпринять. Его преемник Лонгин, не имея средств к обороне, лишь наблюдал, как верхняя и средняя Италия покорялась власти захватчиков. После трехлетней осады лангобардам сдалась Павия, посланный с войсками зять императора Вадуарий погиб в 573 г., и под властью Юстина II на Апеннинах остались Романия, берег от Римины до Анконы, Рим и нижняя часть полуострова.
Наследие Юстиниана Великого стремительно пришло в упадок, и когда в 573 г. Юстин II начал строить в Константинополе маяк, в столице появились едкие пасквили, авторы которых рекомендовали василевсу побыстрее это сделать, дабы с высоты узреть всю картину бедствий и запустения страны.
Неудачи правления надломили императора, и он, никогда не отличавшийся хорошим здоровьем, помешался. На него стали находить приступы яростного безумия, усугублявшиеся тяжелыми физическими страданиями, — он «заболел ногами» и даже не мог ходить.
Под давлением супруги 7 декабря 574 г. Юстин II сделал соправителем с титулом кесаря комита экскувитов Тиверия. Возлагая на него пурпурную хламиду, полусумасшедший император грустно произнес: «Да не прельщают тебя блеск этой одежды или пышность видимых тобой предметов; увлекшись ими, я незаметно подвергся тяжким наказаниям», а на стоявших поодаль придворных указал со словами: «Они-то и привели меня к тому, что ты видишь!» (Еваг., [33, с. 265]) По окончании церемонии Юстин II обратился к кесарю: «Если ты хочешь, я существую, если не хочешь — я не существую» (Ф.Сим., [83, с. 85]). После этого он удалился на покой, практически совсем отказавшись от участия в управлении страной и лишь изредка присутствуя на торжествах. Болезни августа, которые он считал наказанием от Бога за грехи, усиливались, хирургические операции на ногах приносили мучения, а разум все более отказывался служить ему. 26 сентября 578 г., почувствовав близость смерти, Юстин II вызвал Тиверия, передал ему венец и титул августа, а спустя восемь дней, 4 октября, умер.
София
Племянница Феодоры София унаследовала ее апломб и властолюбие, но, не обладая соразмерным умом и хитростью, не сумела удержаться у власти.
Молва возлагала на нее ответственность за неудачи византийцев в Италии. По слухам, когда в 569 г. Юстин II, подначиваемый супругой, сместил Нарсеса, августа насмешливо предложила престарелому евнуху пост надсмотрщика за рабынями-прядильщицами в гинекее. Смертельно обиженный Нарсес в ответ пообещал ей подарить такую прялку, с которой она не справится вовек, и призвал в Италию лангобардов.
Во время тяжкой болезни мужа София договорилась относительно перемирия с Хосровом I и настояла на избрании соправителем василевса Тиверия, к которому была неравнодушна. Еще при жизни Юстина II она решила добиться развода Тиверия с его супругой, чтобы впоследствии женить его на себе. Овдовев, она предложила этот план новому августу, нимало не смущаясь тем, что по закону считалась его матерью. Тиверий отверг притязания Софии, равно как и ее предложение взять в жены дочь Юстина П. Вместо этого он привез по требованию народа в столицу своих жену и дочерей (тремя годами ранее София буквально выжила семью Тиверия из дворца).