Персию, надломленную тяжелой войной, потрясали смуты. Через восемь месяцев после воцарения погиб Кавад Широе. В конце апреля 630 г. был убит шах Ардашир III, и троном в Ктесифоне завладел Шахрвараз, но через полтора месяца был казнен и он, а власть в государстве получила женщина — дочь Хосрова II и вдова Широе, Боран. Перевороты не прекращались и далее, несколько шахов явились и были уничтожены, пока летом 632 г. правитель Хорасана не утвердил на троне последнего Сасанида — внука Хосрова Парвиза по женской линии, малолетнего Йездигерда III.
Ираклий, не предвидя пока военной опасности, занялся религиозными делами. Однако попытки мирным путем примириться с монофиситами, за время иноземного владычества еще более обособившимися в своих догматах от официальной церкви, не удались. В 631 г. патриарх монофиситов Афанасий обвинил императора в несторианстве, а тот приказал резать носы и уши не признающим Халкидонского собора и конфисковывать их имущество. По юго-восточным провинциям прокатилась волна репрессий, особенно среди местного монашества. Наиболее яростно «еретиков» преследовал александрийский патриарх Кир. Повсеместные гонения начались и на иудеев. Обстановка в Сирии, Палестине, Египте накалялась, население постепенно становилось в оппозицию не только к ортодоксальной церкви, но и к правительству. Близорукая политика Ираклия в вопросах веры оказалась просто губительной, ибо над освобожденными от владычества персов территориями уже сгущались тучи новой, непредвиденной военной угрозы — мусульманской, единством же в государстве и не пахло.
Возвышение Мухаммеда было незаметным событием на фоне византийско-персидских баталий. Когда в сентябре 622 г. небогатый, страдавший эпилепсией торговец, называвший себя пророком, бежал от преследований недругов из Мекки в Медину, никто не мог даже предположить, что началась новая эра в истории человечества. Четыре года спустя основатель ислама овладел Меккой, а в 627 г., согласно распространенному преданию, обратился с предложением принять эту религию к ряду арабских шейхов, царю Аксума, Хосрову Парвизу и Ираклию. Правитель Бахрейна согласился, шах велел повесить послов «самозванца», остальные же с разной степенью вежливости отказались.
На восьмом году хиджры (630–632 от Р.Х.) пророк замыслил наказать за непослушание какого-то шейха и выслал на его владения трехтысячный отряд во главе со своим любимцем, названым сыном Саидом. Арабы двинулись исполнять приказ, не приняв во внимание очень важное обстоятельство: объект нападения располагался на земле империи, и эта экспедиция была справедливо расценена византийцами как разбойничий набег. Викарий Феодор собрал войско и разбил мусульман, Саид и почти все его воины погибли. Мухаммед объявил поход на Сирию, но поживиться богатствами этой провинции пророку не пришлось — 8 июля 632 г. он умер в Медине.
Завоеванием византийских владений на Востоке занялся его преемник, первый халиф Абу-Бекр. В начале 634 г. дукс Палестины Сергий выступил с ополчением самаритян против отрядов халифа, но был разбит, взят в плен и казнен — зашит живьем в шкуру верблюда.
В Константинополе пока не представляли размеров грядущей опасности, больше внимания уделяя Европе. Именно тогда Византия заключила договор с болгарским ханом Кувратом (631–668), и с его помощью ромеи смогли вытеснить авар из Фракии в Паннонию, чем ликвидировали постоянно тяготевшую над империей угрозу со стороны каганата.
Император издал эдикт о насильственном крещении иудеев (как говорят летописцы, из страха перед «обрезанным народом», который мог, согласно пророчествам, сокрушить его царство), и многие из них бежали к арабам.
Летом в Сирии потерпело поражение малочисленное ромейское войско под началом куропалата Феодора. Последний, верно оценив всю серьезность предстоящего натиска варваров, явился к брату в Эфес и объявил ему, что арабы — наказание от Бога Ираклию за его брак с племянницей. Император распорядился выслать смельчака в Константинополь и содержать его там под стражей. Вскоре после этих событий скончался Абу-Бекр, и власть над мусульманами перешла в руки халифа Омара — человека грубого и воинственного.
Тем временем арабам сдалась Газа, а уполномоченные Ираклия евнух сакелларий Феодор Трифирий и полководец Ваан не успели организовать войска для отпора захватчикам. В августе 635 г. мечу ислама покорился Дамаск. Однако Ваан и Трифирий собрали армию, арабы оставили Дамаск под страхом окружения, и обе стороны начали готовиться к крупной схватке.