Александр не тронул Афины, и даже Демосфену было позволено остаться в городе, однако многие иные лидеры антимакедонской партии были вынуждены бежать в Персию. Александр помышлял о походе в Персию и был кровно заинтересован в сохранении флотов и крепостей Эллады, и в первую очередь самих Афин.
Персы, бывшие в VI в. до н. э. мужественными воинами, аскетами, не пившими вина и евшими один раз в день, в последней трети IV в. до н. э., ещё до начала войны с Грецией, были обречены на поражение. Грузная, погрязшая в гаремных интригах ахеменидская династия не имела и части былой энергии и уж, конечно, не могла противостоять блеску взошедшей на западе звезды Александра.
Вначале 334 г. до н. э. Александр, предводительствовавший армией в 30 000 пехотинцев ив 5000 конницы, выступил в поход. Флот эллинского союза играл вспомогательную роль в кампании — из-за недоверия Александра союзникам. Армия переправилась в Малую Азию у города Абидос через воды пролива Геллеспонт (Дарданеллы), не встретив со стороны персов никакого сопротивления. Силы персов были стянуты к правому берегу реки Граник, являющейся притоком Мраморного моря. Александру принадлежат слова: «Пройдя Геллеспонт, нечего бояться Граника», послужившие сигналом к началу великого, беспримерного в истории, победоносного похода.
В битве при Гранике погиб цвет персидской конницы. Из числа греческой наёмной пехоты, стоявшей позади кавалерии персов, на возвышении, в живых остались лишь немногие, да и те спаслись благодаря наваленным на них сверху телам убитых товарищей.
Вслед за занятием Фригии (царство на северо-западе и в центре Малой Азии) Александр практически без сопротивления занял лежащую к югу Лидию со столицей в городе Сарды. Богатство ее царя Креза, в VI в. до н. э. покорившегося персам, вошло в поговорку.
Грозный персидский флот, состоявший не менее чем из 400 кораблей, Александр решил уничтожить не в морском сражении, а на суше, заняв все его базы.
Греческие города Малой Азии во главе с Эфесом изгоняли местную проперсидскую олигархию и встречали македонян как освободителей. Лишь город Милет, пользовавшийся у персов особыми свободами и привилегиями, впустил войска персов и запер перед Александром ворота. С моря в гавань Милета вошли корабли Эллады, но были блокированы на внешнем рейде флотом персов. Александру пришлось приступом брать Милет, после занятия которого персидский флот удалился.
Далее армия Александра двинулась на юго-восток Малой Азии, в Карию. Персы и греческие недруги Александра заперлись в столице Карий — Галикарнасе. Александр пустил в ход всю мощь инженерного штурмового арсенала Эллады. Руководителю обороны города греку Мемнону не оставалось ничего иного, как поджечь Галикарнас и покинуть его, вступив на борт персидского судна.
Отпустив часть армии на зимний отдых в Элладу, Александр двинулся на занятие лежащих к востоку от Карий Ликии и Памфилии. Вскоре все южное побережье Малой Азии, вплоть до Сирии, подчинилось македонянам. Александр не отвлекался на осаду горных крепостей, предоставляя эту задачу идущей по его стопам администрации. Однако под стенами контролировавшей путь в центр Малой Азии крепости Келэн был оставлен отряд в полторы тысячи воинов с оговоренным с гарнизоном крепости условием: в случае, если по прошествии установленного времени ему не будет подано помощи, — сдаться.
Тем временем македоняне вступили в столицу внутренней Фригии Гордий. А в противоположном стане произошло весьма прискорбное событие, сильно облегчившее жизнь Александру. Скончался командовавший силами персов в Малой Азии греческий полководец Мемнон. Персидский флот, ведомый Мемноном, успел занять острова в Эгейском море — Самос, Родос, Кос, Спорады, Хиос и значительную территорию острова Лесбос. Эллада волновалась. Спарта готовилась к открытому антимакедонскому выступлению в союзе с персами. Однако смерть Мемнона, отравленного недругами, разрушила планы внутреннего возмущения в самой Элладе.
К весне в Гордий подошли пополнения и вернувшиеся из отпусков воины. Александр устремился на юго-восток Малой Азии, миновал горные теснины Тавра и вышел к западным рубежам Сирии.
Персидская армия ожидала Александра в городке Сохах, а громадный транспорт Дария был оставлен в Дамаске. После ряда маневров войска македонян и персов развернулись во фронт друг другу — при впадении в Средиземное море реки Пинар. Причем Дарий находился к северу от Александра, за спиной которого открывался путь к сердцу персидской монархии. Однако Дарий был настолько уверен в своем успехе, что это обстоятельство его мало заботило. Персы имели не менее чем троекратный перевес в численности.