Александр проследовал берегом моря на запад до города Паретония и далее, песками пустыни, до оазиса Сиве, где располагался храм Аммона. Некогда на этом пути был погребен барханами отряд персов.
Организовав взаимно контролировавшую себя административную машину в Египте, Александр, значительно пополнив и укрепив армию, вышел в поход к Евфрату. Эллины перешли Евфрат в августе 331 г. до н. э. и двинулись к Ниневии. На левом берегу Тигра эллинов поджидал Дарий.
Битва произошла 1 октября 331 г. до н. э. при Гавгамелах (Гель-Гомель). Армия Дария была составлена из персов, мидян, парфян, бактрийцев, североиндийских ариев и множества иных народов восточной части державы ахеменидов.
Смысл битвы при Гавгамелах заключался не просто в том, кто из царей окажется владыкой Азии, а в том, какое крыло индоевропейского мира Евразии — западное (греки) или восточное (иранцы) — одержит верх в споре за гегемонию на континенте.
Битву начали конные массы скифов, бактров и данов Турана (народ, упоминание о котором сохранила Авеста). Колесницы персов, возничие которых были частью перебиты лучниками, а частью порублены пехотой, были в конце концов пропущены расступившимися шеренгами в тыл эллинов, и ловля их превратилась в потеху греческим конюхам.
Тем временем завязалось грандиозное кавалерийское сражение. Части персидской и индийской конницы удалось расстроить ряды эллинов и ворваться в их лагерь. Однако вместо того чтобы ударить в тыл противнику и развить успех, всадники, перебив немногочисленную фракийскую охрану, занялись грабежом.
Несмотря на трудности эллинов на флангах и даже в тылу, страшная механическая мощь фаланги делала свое дело в центре и наконец прорвала его насквозь. И вот тогда, когда левый фланг греков под началом Пармениона, казалось, погибал, буквально истекая ручьями крови, в тылу у Александра метались вражеские всадники, а на правом крыле трагизм кавалерийского сражения достиг апогея, Дарий, чувствуя, слыша и видя приближение центра сражения, вновь повернул колесницу вспять. Следом за ним побежал весь центр персов. Это предрешило победу греческой кавалерии над скифскими, согдийскими и бактрийскими всадниками. Преследование бегущей армии шло на пятьдесят километров. И снова Александр, ничего кругом не замечая, гнал коня в надежде настичь Дария. Лишь на следующий день, уже находясь в городе Арбела, Александр убедился в бесполезности своего предприятия. Царь персов в сопровождении нескольких тысяч воинов умчался к Экбатане, столице Мидии.
Битвы при Гранике, Иссе и Гавгамелах решили вопрос о главенстве в Евразии и на севере Африки между старым владыкой, восточноиранским миром, и новым миром эллинов, победа которых была предрешена самим ходом развития истории и экономики данной эпохи. Центр силы и первенства в развитии всех сторон евразийской цивилизации сначала лишь качнулся с Древнего Востока, история которого насчитывала семь тысяч лет, в сторону молодого запада в лице Эллады, а затем окончательно пал в руки новых лидеров. Принять первенство от Передней Азии должен был Александр, словно нарочно для того посланный богом в Элладу.
Вавилон встретил Александра как героя-освободителя. В город Сузы, столицу Элама, до прибытия Александра, вошел его полководец Филоксен. Тут эллинов ожидала и большая добыча и прибытие значительного подкрепления с родины. Безуспешный штурм горного перевала, бывшего воротами исторической Персии, вынудил Александра предпринять обходный маневр, и вскоре ворота столицы Ахеменидской монархии Персеполя впустили македонского царя. Золото и драгоценности, веками копившиеся в центре державы, в одночасье сделали Александра богатейшим монархом планеты.
Вслед за Персеполем был занят город Пасаргад с царским дворцом и некрополем. Столица Персии, отданная Александром солдатам на разграбление, запылала. По прошествии четырех месяцев, проведенных Александром в Персии, он получил подкрепления и двинулся в Мидию, куда с остатками разбитой, но верной армии бежал Дарий. Спустя двенадцать дней Александр занял столицу Мидии город Экбатану. Отсюда Александр отпустил отягощенных золотом фессалийцев и многих иных союзников на родину.
Александр вновь пустился в погоню за Дарием и вскоре прибыл в город Раги (район Тегерана). А тем временем Дарий был схвачен собственными придворными. Весть об этом Александр получил в парфянском городе Гекатомпиле и с 500 всадниками, не разбирая пути, помчался вдогонку за беглецами, но настиг лишь труп заколотого кинжалом Дария (Кодомана), последнего царя великой державы Ахеменидов.