448 г. Флавиан, патриарх Константинопольский, отлучает Евтихия от церкви, утверждая дуальную природу Христа, в которой божественное и человеческое начала отличны друг от друга. Его поддерживает римский папа Лев. Однако Диоскор становится на сторону Евтихия.
449 г. Египетские монофизиты присутствуют на церковном соборе в Эфесе, который впоследствии стал известен как «Разбойничий собор» из-за необузданного поведения монахов. Диоскор главенствует на заседаниях собора, он отлучает от церкви римского папу и смещает епископов Антиохийского и Константинопольского. Этот собор стал кульминацией александрийского влияния на церковные дела.
В споре между Арием и Афанасием было решено, что Христос и Бог-Отец единосущны, хотя по Никейскому вероопределению, принятому в 325 г., Христос был также и человеком. Это было закреплено Халкидонским собором в 451 г., когда большинство собравшихся согласились с тем, что Христос познаваем в двух природах, человеческой и божественной, добавив к этому, что они неслиянны и неизменны, но в то же время неразделимы и неразлучимы.
Этого положения придерживаются почти все христианские церкви нашего времени, однако Египетская церковь, не отрицая существования двух природ, придает особое значение их единству в Воплощении. Поэтому коптов прозвали монофизитами (от monophysis — «единственная природа») и обвиняли в ереси — в представлениях о том, что человеческая природа Христа была полностью поглощена божественной. На то, что хотели сказать участники спора, толкуя о природе Христа, оказывали влияние оттенки языка и культуры, а политические амбиции довели их мнения до крайних противоположностей. Помимо своей чисто теологической роли, утверждения об одной или двух природах Христа превратились в лозунги, под которыми противоборствующие политические группировки громили одна другую. В не меньшей степени, чем из-за теологии, из-за национализма Александрия оказалась противником Константинополя и Рима.
450 г. После смерти восточного императора Феодосия II (правил в 408–450 гг.), который был слабой и нерешительной личностью, особенно в церковных делах, к власти приходит его отчим Марциан (правил в 450–457 гг.), человек с сильным характером, видный военный. Он использует свое влияние, чтобы дать задний ход решениям «Разбойничьего собора».
451 г. Марциан заключает мирный договор с блеммиями, позволяя им каждый год посещать храм Исиды на острове Филэ и брать на время культовую статую для процессий. Тем самым он на столетие оградил святилище в Филэ от превращения в христианский храм. Марциан созывает Халкидонский собор, который стал критической точкой для истории александрийского влияния в церковных делах. Собор утвердил положение о двух природах Христа и объявил монофизитство ересью, отделив тем самым Египетскую церковь от основной массы христиан. Диоскор был привлечен к суду за поведение, неприличествующее духовному лицу, и незаконное присвоение церковного имущества, а также за то, что считал себя властителем Египта, а не префектом империи. Диоскор был отлучен от церкви, лишен сана и отправлен в ссылку, где и умер три года спустя. Халкидон стал политическим поражением для Египта, который погрузился в атмосферу ксенофобии. Монофизитство с этого времени становится национальной египетской религией, которая противостоит имперскому вероучению. Приверженцы последнего в Египте стали именоваться мелкитами, от семитского слова melk — «царь». С этого времени ни один грек не чувствовал себя в Александрии в безопасности.
452 г. Последняя известная нам демотическая надпись была сделана 11 декабря в храме Исиды на острове Филэ.
476 г. Западная Римская империя пала иод ударами варваров.
480 г. Несмотря на то, что язычники подвергались преследованиям со стороны христиан, жители селения Менуфис возле Канопуса, к востоку от Александрии, почитают древних египетских богов в своих домах.
Ок. 530 г. Император Юстиниан (правил в 527–565 гг.) основывает на Синае греческий монастырь св. Екатерины.
Ок. 540 г. Начало обращения в христианство нубийских племен нубадов и блеммиев.
543 г. Император Юстиниан закрывает храм Исиды на острове Филэ, заключает в тюрьму жрецов и увозит культовые статуи в Константинополь.
Ок. 553 г. Часть храма Исиды на острове Филэ превращена в церковь, о чем свидетельствует современная событиям греческая надпись: «Это благое дело было совершено угодником Божиим, епископом Феодором. Вера Христова победила и всегда будет побеждать».
570 г. С этого времени одновременно существуют два александрийских патриарха — мелкитский и коптский (моиофизитский). В определенной степени это отражает этническое деление жителей города на греков и египтян. Греческие церкви в основном располагались возле гавани, египтяне, как правило, устраивали свои храмы возле разрушенного Серапеу-ма в квартале, который некогда назывался Ракотида.
613–615 гг. Персы во главе с Хосроем нападают на Византийскую империю и захватывают Иерусалим, многие жители которого бегут в Александрию.
616 г. Персы наступают на Египет.
617 г. Весной персы берут построенную Траяном крепость Вавилон, на полпути между Гелиополем и Мемфисом, а концу года — Александрию.
618 г. Персы-зороастрийцы подчиняют себе весь Египет. Они проявляют особую враждебность в отношении египетских христиан, запрещают рукоположение епископов и убивают 700 монахов в их пещерных кельях.
622 г. Византийский император Ираклий (правил в 610–641 гг.) весной начинает военную кампанию против персов.
16 июля Мухаммед бежит из Мекки в Медину. Это бегство известно как хиджра, от него ведется мусульманское летосчисление.
627 г. Ираклий вторгается в Персию, которая просит о мире. Египет возвращается под власть Византии.
631 г. Ираклий назначает Кира префектом Египта и патриархом Александрийским. За последующие десять лет Кир, ревностный противник монофизитства, пытается убить коптского патриарха, изгоняет епископов-монофизитов из их епархий, а монахов — из монастырей. Но его действия ведут только к дальнейшему отчуждению египтян от византийских властей в самый канун прихода арабов.
«О, обладатели писания! Не излишествуйте в вашей религии и не говорите против Аллаха ничего, кроме истины. Ведь Мессия, сын Марйам, — только посланник Аллаха и Его слово, которое он бросил Марйам, и дух Его. Веруйте же в Аллаха и Его посланников и не говорите — три! Удержитесь, это — лучшее для вас. Поистине, Аллах — только единый бог. Достохвальнее Он того, чтобы у него был ребенок».
632 г. Мухаммед объявляет священную войну мусульман против Византии, которая, так же как и Персия, истощена многолетними военными действиями. Византийцы видят в исламе христианскую ересь, разновидность арианства, и не осознают его реальной угрозы. Однако сам Мухаммед умирает до того, как начинается джихад.