Трудно с уверенностью сказать, понимал ли папа Лев в полной мере, что, согласившись на коронацию Карла, он фактически способствовал поляризации сил континентальной Европы — последнему этапу этого процесса. Король Франции очутился в ловушке: его владения оказались буквально окружены землями империи. Император же, в свою очередь, стал властителем земель, разделенных между собой враждебным ему государством. Неизбежным результатом явилась длительная борьба не на жизнь, а на смерть между ними за господство в Европе и право хозяйничать в Западном Средиземноморье. В этой борьбе роль, уготованная папству, в основном сводилась к сохранению равновесия противоборствующих сил, но личные симпатии Льва, несмотря на то что ранее он поддерживал Франциска, теперь оказались, безусловно, на стороне Карла.
С самого начала было ясно, что молодой император не намерен терпеть французское присутствие в Италии. Сам он не имел в отношении итальянских территорий никаких честолюбивых помыслов за исключением того, что хотел сохранить власть над Сицилией, Неаполем и Сардинией — все эти земли он унаследовал от своего деда Фердинанда и намеревался передать наследникам. Что до всего остального, то он был только рад тому, что в итальянских государствах правили представители местных фамилий — лишь бы они признавали его господство и оказывали ему надлежащий почет и уважение. С другой стороны, терпеть французское влияние он считал невозможным. До тех пор пока король Франциск оставался в Италии, он создавал угрозу имперскому владычеству в Неаполе и угрожал разрушить связи империи с Испанией. В 1521 году император подписал вместе со Львом секретный договор, и в результате объединенные имперские и папские силы раз и навсегда изгнали французов из Ломбардии, восстановив в Милане власть фамилии Сфорца. Эта победа позволила папе вернуть под свою руку Парму и Пьяченцу, утраченные шестью годами ранее.
У папы Льва имелись причины торжествовать. Однако на пиру, устроенном в честь победы (по-видимому, гости буйствовали на нем еще сильнее, чем обыкновенно, и он продолжался целую ночь), он схватил простуду Она быстро перешла в лихорадку, и 1 декабря папа скончался. Этот блестящий владыка эпохи Ренессанса стал для папства настоящей катастрофой. Согласно оценкам, за восемь лет он истратил около пяти миллионов дукатов, и после его смерти за ним осталось 800 000 долга. По тогдашним подсчетам, на тот момент в Ватикане насчитывалось более 2150 должностей, которые можно было купить за деньги, общей стоимостью около 3 000 000 дукатов. Лев X оставил Италию в привычном для нее состоянии мятежа, Северную Европу — на грани религиозной революции, а папство — в состоянии глубочайшей деградации.
Состояние папской казны по кончине Льва оказалось таково, что на погребении использовали огарки свечей, оставшиеся от похорон кардинала Джанантонио ди Санджорджо, прошедших накануне. Возмущение же народа в адрес церкви дошло до того, что тридцати девяти кардиналам, собравшимся на конклав 28 декабря, потребовались телохранители для защиты.
Конклавы всегда считались делом неприятным, но этот стал одним из худших. В самые холодные дни зимы Ватикан вовсе не отапливался; в нескольких окнах не хватало стекол, и их поспешно заделали досками. Большинство присутствовавших провело большую часть своей жизни в окружении баснословной роскоши; теперь же их согнали в толпу, которая тряслась от холода в полуосвещенном помещении. Кормили их скудно — пищу подавали «на круглом колесе, вделанном в стену»; гигиенические же условия и вовсе оставляли желать много лучшего. На шестой день (к этому моменту одного пожилого кардинала вынесли полумертвым) и без того скудный рацион сократили вновь. Отличный способ заставить присутствующих побыстрее принять решение, скажут некоторые. Но кардиналы практически сразу же зашли в тупик. Поначалу фаворитом был кардинал Джулио деи Медичи, имевший пятнадцать сторонников, «о по вине кардинала Франческо Содерини остальные оказались решительно настроены против него. Сам Джулио затем отдал свой голос за кардинала Алессандро Фарнезе, но против того столь же успешно строил козни кардинал Эджидио ди Витербо. Эджидио был духовником Алессандро, и его право произносить диатрибы против последнего оказалось под сомнением, но он все же нанес ему ущерб.