В Милане и его окрестностях бои вообще почти не прекращались, и наверняка многие миланцы, проснувшись утром, с трудом могли бы вспомнить, кто правит ими — фамилия Сфорца, император или французский король. Имперская армия вошла в город в ноябре 1525 года и провела зиму, осаждая находившегося в цитадели несчастного Франческо Марию Сфорца. Сфорца в конце концов сдался 25 июля 1526 года. Весть об этом повергла папу в пучину отчаяния. Его казна опустела, он был чрезвычайно непопулярен в Риме, а его предполагаемый союзник Франциск и пальцем не пошевелил, чтобы помочь ему. Тем временем Реформация с каждым днем набирала силу, а вдали по-прежнему маячила османская угроза. И вот теперь, с приближением осени, пошли слухи, что император ведет подготовку громадного флота, с которым в Неаполитанское королевство прибудет около 10 000 человек — так сказать, прямо к нему на порог. Еще более серьезные опасения у Климента вызвал тот факт, что имперские агенты, находившиеся в городе, делали все возможное, чтобы против него поднялся мятеж, и им в этом с энтузиазмом помогал член коллегии кардиналов Помпео Колонна.
Более двух столетий Рим страдал от соперничества двух древнейших родов — Колонна и Орсини. Оба рода были невероятно богаты и оба правили своими огромными владениями так, словно это были суверенные государства, причем в каждом имелся свой двор и оба отличались изысканностью. В свою очередь, богатство позволяло им заключать престижные браки: народ до сих пор говорил о торжествах по поводу свадьбы Клариче Орсини с дядей Климента Лоренцо Великолепным как о самой пышной в XV столетии. Однако помимо этого Орсини долгое время пользовались тем, что можно назвать «особыми отношениями с папством» — по той причине, что все главные дороги, ведущие на север из Рима, проходили через принадлежавшие им территории. Поэтому папы издавна заботились о том, чтобы не задевать эту семью.
Уже этого было более чем достаточно, чтобы настроить против папства их соперников, выдающимся представителем которых в 1520-е годы являлся Помпео Колонна. Кардинал начал свой жизненный путь солдатом — и ему, возможно, следовало бы им и остаться. Он принял сан лишь по настоянию своей семьи, и его ни в коей мере нельзя было назвать божиим человеком. Даже Юлий II — еще больший грешник — отказался продвигать его по церковной лестнице. В коллегию кардиналов его в конце концов допустил не кто иной, как Лев X, но если Помпео и испытывал благодарность к папе Льву, то на его кузена она, конечно, не распространялась. К Клименту он вообще питал ненависть, которую усиливала зависть, и, как следствие, он был полон решимости уничтожить его — низложив или, в случае необходимости, устранив физически.
В августе 1526 года родич Помпео Веспасиано Колонна прибыл в Рим, чтобы договориться о перемирии между своим семейством, с одной стороны, и папой и Орсини — с другой. Папа Климент, испытавший большое облегчение, распустил свои войска. После этого армия Колонна немедленно атаковала город Ананьи, блокировав сообщение между Римом и Неаполем. Папа еще не оправился от изумления и не успел вновь собрать армию, когда на рассвете 20 сентября та же армия прорвалась через ворота Святого Иоанна Латеранского и хлынула в Рим. Примерно в пять часов вечера в тот же день после тяжелой битвы, продолжавшейся несколько часов, Климент бежал через тайный ход, устроенный папой Александром VI как раз для такого рода случаев и ведший из Ватикана в замок Святого Ангела. Тем временем начались мародерство и грабежи. Вот что сообщал один из секретарей курии: