Христология Кирилла была подтверждена Третьим Вселенским Собором, который был созван в Ефесе в 431 году. Собор сопровождался бурными спорами и прошел в отсутствие группы епископов из Антиохии, которые, прибыв на Собор с большим опозданием, не присоединились к состоявшемуся на нем осуждению Нестория. В 433 году состоялось примирение антиохийских епископов с Кириллом Александрийским и была подписана догматическая формула, ставшая богословским итогом Ефесского Собора: в ней говорилось об Иисусе Христе как о «совершенном Боге и совершенном Человеке», Который «рожден прежде веков от Отца по Божеству, а в последние дни ради нас и спасения нашего от Марии Девы по человечеству». Дева Мария названа в этом тексте Богородицей на основании «неслитного соединения» двух естеств в Иисусе Христе. Осужденный Ефесским Собором Несторий был отправлен в ссылку в Египет, где и умер.
В 40-х годах V века распространилась новая христологическая ересь, получившая название монофизитства. Ее проповедником был константинопольский архимандрит Евтихий, или Евтих, учивший, что в Иисусе Христе человеческая природа была полностью поглощена Божественной. В 448 году это учение было осуждено на Константинопольском Соборе во главе с архиепископом Константинопольским Флавианом, однако Евтихия поддержал Александрийский архиепископ Диоскор, который добился созыва в Ефесе в 449 году нового Собора. Ефесский Собор 449 года, созванный императором Феодосием II (401–450) в качестве Вселенского, восстановил Евтихия в священстве и оправдал его учение. Ведущую роль на Соборе играл Диоскор Александрийский: его противники, в том числе Флавиан Константинопольский, были низложены. Акты Собора были утверждены императором, что, казалось бы, означало полную победу Диоскора. Однако легаты Римского папы, присутствовавшие на Соборе, заняли сторону Флавиана Константинопольского и по возвращении в Рим донесли папе Льву о состоявшемся оправдании Евтихия. Созванный в Риме Собор объявил постановления Ефесского Собора лишенными силы.
В 451 году в Халкидоне был созван новый Собор, вошедший в историю под названием Четвертого Вселенского. Этот Собор признал Ефесский Собор 449 года «разбойничьим» и, вслед за Римским Собором, отменил все его решения, подтвердив осуждение Евтихия и низложив Диоскора.
Важную роль в истории христианской Церкви на Востоке сыграл император Юстиниан I (527–565). Этот выдающийся правитель, в 536 году изгнавший из Рима остготов и в последний раз в истории восстановивший политическое единство Римской империи, стремился также восстановить ее религиозное единство. В 537 году он построил в Константинополе собор Святой Софии — самый величественный храм христианского Востока.
В 40-х годах VI века Юстиниан инициировал пересмотр церковного отношения к ряду богословов, чье наследие оставалось предметом споров. В 542 году император издал эдикт, содержащий 10 анафематизмов против Оригена и последователей его учения. В 544 году Юстиниан издал новый эдикт, в котором осуждению были подвергнуты Феодор Мопсуестийский, а также возражения Феодорита Кирского (ок. 393 — ок. 460) против Кирилла Александрийского и «Письмо к Марию Персу» Ивы Едесского (V век).
В такой обстановке в 553 году в Константинополе был созван Пятый Вселенский Собор. Папа Вигилий отказался в нем участвовать, но прислал легатов. На Соборе был осужден Феодор Мопсуестийский и была повторена анафема против Оригена, Дидима и Евагрия. Константинопольский Собор 543 года и V Вселенский Собор стали первыми в истории Церкви Соборами, на которых были осуждены лица, умершие в мире с Церковью и не осужденные при жизни. Именно против этого главным образом возражал папа Вигилий, когда отказывался подписывать осуждение Феодора Мопсуестийского, не отказываясь осудить те его писания, в которых усматривалось несторианство. Вынося вердикт против Феодора Мопсуестийского и сочинений Феодорита и Ивы, Юстиниан имел целью вернуть к единству те монофизитские Церкви, которые продолжали не признавать Халкидонский Собор, считая его несторианским. Этой цели Юстиниан не достиг, так как монофизиты остались на своих позициях.