Завершение Первой мировой войны и Версальский мирный договор, в разработке и согласовании которого президент Вильсон принял самое деятельное участие, стали началом серьезного внутриполитического кризиса в США. Хотя своим личным участием в выработке текста мирного договора и его составной части — Устава Лиги Наций — Вильсону удалось исключить «доктрину Монро» и внутренние дела самих США из сферы влияния международной организации, идея создания «наднационального мирового правительства» не получила поддержки со стороны влиятельных политических и деловых кругов страны. Противники Версальского договора и Лиги Наций прибегли к использованию идеологизированного аргумента, сводившегося к тому, что участие в подготовке этих документов администрации Вильсона является нарушением заповеди Дж. Вашингтона и Т. Джефферсона о невмешательстве в дела далеких континентов. В стране все большую популярность и общественную поддержку приобретали доводы изоляционистов, утверждавших, что участие США в европейской войне принесло американцам лишь лишения, инфляцию, «сухой закон» и эпидемию опасной для жизни разновидности гриппа — «испанки». В их доводах фигурировала и неблагодарность, которую проявляли европейские союзники в ответ на «бескорыстную военную помощь США». В основе негативного отношения к Лиге Наций лежало прежде всего убеждение влиятельных представителей монополистического капитала, что Вильсон, поглощенный идеями «социальной гармонии» и «демократического миропорядка», не уделял должного внимания проблемам большого бизнеса страны, заинтересованного в получении реальной политической и экономической выгоды от новой расстановки сил на международной арене. Крупный капитал Америки предпочел конкретные и немедленные блага аморфным обещаниям на неопределенное будущее. Перед президентом возникла реальная угроза объявления импичмента.
Лидером республиканской оппозиции в сенате был Г. К. Лодж-старший, выступление которого 12 августа 1919 г. сыграло важную роль в отказе сенаторов ратифицировать Версальский договор и существенно повлияло в последующем на решение Демократической партии отказаться от выдвижения кандидатуры Вильсона на президентских выборах. Лодж выступал в сенате в защиту «американизма и национализма» и против «интернационализма», твердо зная, что он может рассчитывать на поддержку влиятельных политических и деловых кругов Соединенных Штатов: «Я убежден, что нам не нужно, чтобы иностранные государства говорили нам, когда нам следует проводить работу в интересах свободы и цивилизации. Я думаю, что мы можем гораздо успешнее идти к победе под нашим собственным руководством, чем под руководством других».
Монополистический капитал США был заинтересован в дальнейшем расширении своих рынков сбыта и сфер влияния и в превращении страны в ведущую державу. Допустить вмешательство международной организации, а следовательно, разрешить другим государствам определять степень, время и географический район участия США в «наведении порядка и обеспечении мира и безопасности во всем мире» означало бы утрату единственно отвечавшей их интересам «свободы рук». Придя к выводу, что в результате ратификации договора и Устава Лиги Наций США потеряют право решающего голоса в жизненно важных для них международных делах, сенат отверг в марте 1920 г. Версальский договор и свел тем самым к нулю всю «миротворческую» деятельность Вильсона на протяжении последних нескольких лет.
Потерпев поражение в сенате, президент отправился в изнурительную поездку по стране в надежде заручиться поддержкой общественности и вынудить тем самым своих политических противников одобрить договор и его личную мирную инициативу. В течение трех недель он проехал от Вашингтона до Сиэтла и выступил перед десятками аудиторий. Нервное напряжение вскоре сказалось на состоянии его здоровья — Вильсона поразил инсульт. Государственными делами в течение 17 месяцев, до конца его президентского срока, занималась супруга больного президента.