Первое президентство Джэксона было также ознаменовано опасностью серьезного политического раскола. Эта опасность возникла еще в 1816 г. в результате утверждения конгрессом таможенного тарифа, призванного защитить интересы американских промышленников от зарубежных конкурентов — производителей текстиля и железа. Кризис уже проходил через очередной этап обострения в 1824 г., но ситуация, сложившаяся в результате утверждения конгрессом очередного тарифа 1832 г., требовала от Джексона более решительной позиции центральной власти. При поддержке вице-президента Дж. Кэлхуна и местных коммерсантов и землевладельцев власти Южной Каролины выступили за экстремистский принцип нуллификации, провозглашенный сторонниками прав штатов и предусматривавший право штата объявлять недействительным на своей территории любой федеральный закон — в данном случае Закон о тарифах. С 1 февраля 1833 г. тариф 1832 г. был объявлен ими аннулированным на территории штата, что спровоцировало политический кризис уже на федеральном уровне, усугубленный принятым ими же решением об увеличении ассигнований на укрепление вооруженных сил штата.
Президент высказался в пользу главенства федеральных законов над законами штатов, издав прокламацию, содержавшую характеристику «нуллификации» как «невыполнимого абсурда». Это заявление было подкреплено приказом военному министру США привести в боевую готовность армейские части в штате и гарнизон военно-морской базы в Чарлстонском заливе, а также направить в неспокойный регион крейсера в сопровождении семи небольших военных судов. Приказ должен был свидетельствовать о решимости президента предпринять в случае необходимости вторжение федеральных войск в мятежный штат, оказавшийся «на грани восстания и измены». Хотя Джексон пытался найти в своей партии компромисс по вопросу о тарифах между сторонниками высоких протекционистских мер и антипротекционистами, он был одновременно твердым сторонником Союза и решительным противником нуллификации. В 1833 г. он обратился к конгрессу с предложением принять Закон о применении силы (Force Bill) с тем, чтобы вынудить Южную Каролину отменить нуллификацию и провести там сбор тарифов. Напряженность в этом вопросе была наконец ликвидирована с помощью принятия компромиссного закона, разработанного Клеем и подписанного Джексоном.
В феврале 1833 г. конгресс утвердил Закон о применении силы, уполномочивший президента «задним числом» прибегать в случае необходимости к военной силе для обеспечения сбора таможенных пошлин. Но спустя менее двух недель был утвержден и новый компромиссный тариф. Не получив поддержки со стороны легислатур других южных штатов, объявивших линию Южной Каролины неразумной и антиконституционной, «нуллификационный кризис» пошел на убыль, а обе стороны в конфликте получили основание считать его итог своей победой. При всей ограниченности позитивного исхода кризиса для Южной Каролины он продемонстрировал, что даже отдельный штат может добиться определенных результатов в противостоянии с федеральной властью.
Вето, наложенное президентом на законопроект о строительстве Мейсвилл-Роуд (1830), и более поздние аналогичные вето предотвратили дальнейшие федеральные ассигнования на предпринимаемое в местных интересах некапитальное строительство и на «обеспечение частных, а не общих выгод», хотя «общенациональные» проекты продолжали осуществляться. Президент подчеркивал решающую роль, которую играют в торговле и промышленном производстве свободно владеющие землей фермеры и плантаторы, и высказывался против государственной политики, которая предусматривала бы предоставление исключительных привилегий или льгот богатым гражданам. Он вновь выступал в поддержку предложений об ускорении и удешевлении процесса распределения федеральных общественных земель фермерам-поселенцам.