Вскоре Гутенберг вернулся в свой родной Майнц, где продолжал трудиться как печатник. Он печатал небольшие, пользующиеся широким спросом книжки, в частности, выпустил двадцать четыре издания латинской грамматики Элия Доната — самого распространенного в то время учебника, астрологический и медицинский календари. Эти издания выходили без указания даты и имени издателя.
Первой крупной работой Гутенберга стало грандиозное издание полной латинской Библии, к которому он приступил в начале 1450-х годов. Это книга большого формата, насчитывающая 1282 страницы. Гутенберг напечатал 150 экземпляров на бумаге и 35 — на пергамене. (До наших дней сохранилось 48 экземпляров, 12 из них — на пергамене.) Полная страница Библии Гутенберга включает в себя 42 строки, поэтому ученые называют это издание «42-строчным».
Работа над 42-строчной Библией сопровождалась большими трудностями. Гутенберг не имел никакого капитала, а типография требовала денег. Он занял 800 гульденов — очень большие деньги (хороший дом в городе стоил в то время от 80 до 100 гульденов) — у богатого майнцского бюргера Иоганна Фуста, на которые закупил материалы и оборудование, нанял рабочих. Работа над Библией продолжалась несколько лет. Два года спустя Фуст пожелал стать компаньоном по «книжному предприятию» и внес в дело свой пай — еще 800 гульденов. Вскоре заимодавец потребовал возвращения долга, причем попытался представить и вторые 800 гульденов данными заимообразно. Вместе с процентами набежала огромная сумма в 2020 гульденов. Компаньоны обратились в суд. Разбирательство длилось долго, суд признал часть требований Фуста неправомерными, но все же Гутенбергу пришлось отдать Фусту в счет долга значительную часть типографского оборудования и почти весь тираж отпечатанной Библии.
На основе типографии Гутенберга Фуст открыл свое издательское дело. Ближайший помощник Гутенберга Петер Шеффер женился на дочери Фуста, покинул своего патрона и перешел на службу к тестю. Вскоре из их типографии вышла книга «Майнцская псалтырь», судя по великолепному качеству печати, начатая еще при участии Гутенберга. Текст предваряли знаменательные слова: «Книга издана с помощью искусного изготовления литер, без какого-либо писания пером». Имя Гутенберга — изобретателя, сделавшего возможным создание книги «без какого-либо писания пером», упомянуто не было.
Потеряв типографию, Гутенберг предположительно на какое-то время перебрался в город Бамберг, где напечатал еще одно издание Библии, которое в отличие от первого называют 36-строчным (также по количеству строк на странице). Средства для работы предоставил тамошний богатый горожанин Альбрехт Пфистер. Но, судя по всему, в Бамберге повторилась та же история, что и в Майнце, — Пфистер отобрал у мастера плоды его труда и основал свою типографию. Во всяком случае, в изданиях Пфистера были использованы шрифты, принадлежавшие Гутенбергу.
О дальнейшей типографской деятельности Гутенберга ничего неизвестно. Возможно, стареющий мастер, устав бороться с недобросовестными компаньонами, нуждой и лишениями, отошел от работы. Последние годы он доживал на пенсию, пожалованную ему архиепископом Адольфом Нассауским.
В 1468 году Гутенберг скончался в своем родном городе Майнце.
Изобретатель книгопечатания не был одинок в своих исканиях. В XV веке идея печатания книг при помощи подвижных литер носилась в воздухе. Одновременно с Гутенбергом в разных странах люди разных профессий, происходящие из разных сословий, увлеченно экспериментируют в этой области. Имена некоторых таких экспериментаторов история сохранила.
Так, в городе Брюгге не позднее 1445 года (то есть в то же время, когда производил свои первые опыты и Гутенберг) местным книготорговцем была отпечатана набольшая книжечка под названием «Доктринале» («Учение»). В послесловии к ней говорится: «Взгляни, как красиво настоящее сочинение; <…> сопоставь эту книгу со всякой другой; посмотри, как чисто и отчетливо напечатал ее Иоанн Брито, гражданин из Брюгге, который без всяких учителей изобрел достойное удивления искусство и не менее удивительное орудие производства». Не исключено, что Иоанн Брито действительно параллельно с Гутенбергом изобрел свой способ печати.
В Италии книгопечатанием занимался врач и поэт Памфилио Кастальди. В одной из итальянских хроник говорится, что именно он был первым печатником в Европе. Однако документально подтверждено лишь то, что он печатал книги в Милане в конце 1460-х годов, то есть через двадцать с лишним лет после появления типографии Гутенберга. Тем не менее в родном городе Кастальди — Фельтре ему установлен памятник, как изобретателю книгопечатания.