Идейный вождь иосифлян — Иосиф Волоцкий, в миру — Иван Санин, родился в 1440 году в селе Язвище близ города Волока Ламского. Отец его был служилым человеком князя Бориса Васильевича Волоцкого — брата великого московского князя Ивана III. В двадцатилетием возрасте Иосиф принял постриг в Боровском монастыре. Игумен монастыря — Пафнутий Боровский заметил незаурядный практический ум молодого монаха, его деловую хватку и стал давать ему различные ответственные поручения, касающиеся монастырского хозяйства. Однако способности Иосифа не ограничивались хозяйственной областью. Он усердно читал книги, обладая блестящей памятью, знал наизусть чуть ли не все Священное Писание и всегда мог привести нужную цитату, что снискало ему славу человека благочестивого и ученого.
Иосиф обратил на себя внимание Ивана III, неоднократно посещавшего Боровский монастырь, и когда прежний игумен скончался, великий князь назначил на его место Иосифа. Однако вскоре между новым игуменом и братией обнаружились расхождения во взглядах по поводу монастырского устава. Иосиф с семерыми поддержавшими его монахами покинул обитель и отправился к себе на родину, во владения князя Волоцкого. Там, в тринадцати верстах от города Волока Дамского, у слияния рек Сестры и Струги он основал новый монастырь, впоследствии известный под названием Иосифо-Волоколамского.
В те времена многие монастыри владели обширными земельными угодьями. Иосифо-Волоколамский монастырь тоже стал обрастать землями. Князь Волоцкий, с самого начала покровительствовавший новому монастырю, подарил ему несколько десятков сел и деревень с пашнями, лугами и крепостными крестьянами. Монастырь превратился в богатейшее вотчинное хозяйство и продолжал богатеть. Иосиф, пользовавшийся большим авторитетом в округе, убеждал многих богатых бояр и купцов жертвовать монастырю земли, деньги, скот, ценные вещи. Значительные богатства приносило монастырю и то, что среди его братии было немало родовитых людей, имущество которых тоже переходило в монастырское владение. Первая монастырская деревянная церковь во имя Успения Божьей Матери была заложена 6 июля 1479 года, но уже несколько лет спустя благодаря щедрым пожертвованиям была заменена каменной и украшена росписями прославленного иконописца Дионисия с учениками.
Иосиф Волоцкий, как рачительный хозяин, не пренебрегал никакой возможностью увеличить богатства монастыря и расширить его владения. Он ввел в монастыре строгий устав, и сам, по свидетельству современников, вел жизнь аскетическую, но, дорожа знатными и богатыми монахами, допустил неравенство между иноками, которых разделил на три категории — «узаконения»: к первому принадлежали монахи из простых «черных» людей, они должны были питаться хлебом и водой, носить ветхое рубище, обуваться в березовые лапти; монахи второго узаконения получали горячее варево, носили лучшую одежду и кожаную обувь; и, наконец, монахи третьего узаконения могли есть рыбное кушанье и калачи, иметь по две одежды всякого рода и зимнюю шубу.
Слава богатого и многолюдного Иосифо-Волоколамского монастыря распространилась далеко за пределы Волоцкого княжества. Иосиф Волоцкий пользовался расположением самого великого князя, имел большой вес в среде духовенства, его сочинения, посвященные монастырскому уставу и различным вопросам веры, воспринимались как образцы благочестия. Очень большое значение Иосиф Волоцкий придавал внешнему благообразию и благочинию. В одном из своих сочинений он писал: «Ступание имей кроткое, глас умерен, слово благочинно <…>, будь в ответах сладок, не излишествуй беседою, да будет беседование твое в светлое лице, да даст веселие беседующим тебе».
Вероятно, уже тогда многочисленные почитатели и подражатели Иосифа Волоцкого стали называть себя «иосифлянами» или «осифлянами».
В 1503 году в Москве проходил очередной церковный Собор, на котором присутствовал и Иосиф Волоцкий. Собор был посвящен достаточно узкой житейской проблеме: церковных иерархов волновало, что многие священнослужители, овдовев и не имея права по церковным законам жениться вторично, заводят себе наложниц, подавая дурной пример пастве. Собор принял радикальное решение — во избежание соблазна запретить вдовым попам и дьяконам отправлять церковную службу.
Но когда основной вопрос был решен и некоторые участники Собора, в том числе и Иосиф Волоцкий, уехали из Москвы, неожиданно попросил слова монах из далекого Белозерского монастыря Нил Сорский. Его горячая речь не имела никакого отношения к распутству попов, а обличала стремление монастырей к накоплению материальных богатств. «И нача старец Нил глаголити, чтобы у монастырей сел не было, а жили бы чернецы по пустыням, а кормили бы ся рукоделием». Выступлением старца Нила заинтересовался Иван III. Великий князь и сам уже давно задумывался о том, что монастыри владеют огромными земельными угодьями, уменьшая тем самым государственный земельный фонд. Но открыто выступить против монастырского землевладения означало вступить в конфликт с такой могущественной силой, как церковь, а на это великий князь не решался. Теперь же интересующий его вопрос поднимался внутри самой церкви. Иван III приказал продолжить заседание Собора, чтобы обсудить предложение Нила Сорского. Всполошившиеся иосифляне, которых на Соборе было большинство, немедленно послали за Иосифом Волоцким. Тот вернулся и вступил в диспут с Нилом Сорским. Так произошли первое открытое столкновение направлений и первая встреча их идейных вождей.