Поводом для начала военных действий против Ливонии послужили следующие обстоятельства. В 1554 году в Москву прибыли послы магистра ордена и Рижского архиепископа. Они просили царя продлить перемирие еще на 15 лет. Царь согласился, но при одном условии. Ливония должна была восстановить выплату ежегодной дани Москве, записанной в договоре 1503 г., и погасить задолженность за 50 лет. Как часто бывало в таких случаях, начались длительные переговоры. Но правительство Ивана не дремало и к исходу осени 1557 года сосредоточило на границе с Ливонией 40-тысячную армию, готовую в любое время начать военные действия. В это время в Москву прибыли и ливонские послы. На этот раз все было готово к подписанию договора, но послы заявили, что у них с собой нет денег. «Тогда Иван, – как пишут современники, – пригласил послов во дворец на обед и велел подать им только пустые блюда; они встали из-за стола голодными и поехали ни с чем».
22 января 1558 г. русское войско вступило в Ливонию. Война началась серией успехов для россиян: были взяты Нарва и Дерпт. Русские полки наступали на Ревель и Ригу, дошли до границ Восточной Пруссии и Литвы. Во время похода, как указывают иностранные историки, русские проявляли жестокость: убивали и грабили местное население. Особо отличились воевода Михаил Глинский, отряды псковичей и новгородцев. Псковская летопись сообщает: «И тот князь Михаил, с людьми своими едучи, дорогою сильно грабил своих, и на рубеже люди его деревни Псковской земли грабили и живот секли, да и дворы жгли». Но это своеволие князя не осталось безнаказанным.
Та же летопись продолжает: «И царь и великий князь за то на него опалился и велел обыскать, кого грабили дорогою, и с него взыскать». Однако правительство Адашева не воспользовалось успешным началом военных предприятий в Ливонии. Вместо того, чтобы продолжать наступление, правительство, по настоянию Адашева, заключило с орденом перемирие с мая по ноябрь 1559 года, снарядив военную экспедицию в Крым.
Военные операции против крымского хана, поглотившие много сил и средств, не дали положительных результатов. В то же время благоприятные возможности для победы в Ливонии оказались утерянными. Не помогли и победы Андрея Курбского. Польша поспешила взять под свой «протекторат» Ливонию, островом Эзель завладела Дания, а Северная Эстония и Ревель вскоре оказались под властью Швеции. Так, вместо слабого Ливонского ордена Россия оказалась в состоянии войны с сильными Польшей, Литвой, Данией и Швецией.
Потерю инициативы в Ливонии (царь считал, что за эти годы можно было завоевать всю Германию) возложили на Адашева. Иван Грозный направил его воеводой в Ливонию. Здесь, в Юрьеве (Дерпте), его взяли под стражу, затем посадили под домашний арест. Вскоре Адашев умер. Сильвестр, остававшийся в Москве, старался предотвратить отставку Адашева. Но его старания оказались безрезультатными. Он отправился в монастырь.
Время спрессовалось в калейдоскопе событий. Неудачи во внешней политике нанесли серьезный удар по психике Ивана. Усугубила его состояние и смерть 7 августа 1560 г. любимой жены Анастасии. Позднейший летописец записал: «Умершей убо царице Анастасии нача царь яр быти и прелюбодействен зело». Действительно, поведение Ивана в это время не поддеются здравому смыслу Царь как бы вырвался из моральных оков, в которых его держали Адашев и Сильвестр. Что считалось при Сильвестре хорошим тоном, теперь подвергалось осмеянию. Во дворце устраивались постоянные попойки. На них приглашали недоброжелателей бояр и заставляли пить за здравие государя. Иван говорил, что играми и потехами он добивался популярности у народа: «Ибо вы много народа, – пишет царь Андрею Курбскому, – увлекли своими коварными замыслами, устраивал я их для того, чтобы он нас, своих государей, признал, а не вас изменников…». Рядом с царем теперь оказались новые советники-любимцы: боярин Алексей Басманов и его сын Федор, князь Афанасий Вяземский, Малюта Скуратов, Вельский, Василий Грязнов и чудовский архимандрит Левкий.