Не было спокойно и внутри государства. Действительно, едва успели похоронить великого князя, как начались смуты в правительстве. Великой княгине донесли, что удельный князь Юрий, брат Василия III, перезывает к себе московских бояр и хочет захватить великое княжение. Его дьяк Третьяк Тишков говорил: «Князя Юрия бояре приводили заперши к целованию [присяге на верность племяннику Ивану], а сами ему за великого князя присяги не дали; так что это за целование?» Елена на такие заявления отвечала: «Вчера вы крест целовали сыну моему на том, что будете ему служить и во всем добра хотеть; так вы по тому и делайте; если является зло, то не давайте ему усилиться». По согласию великой княгини правившие бояре арестовали Юрия, бросили его в темницу. (Там он умер в 1536 году «страдальческою смертью, гладною нужею», т. е. был уморен голодом.) Месяца через два отложились от великого князя и присоединились к удельному князю Андрею многие бояре. Князь Андрей Иванович пошел с ними к Новгороду, надеясь получить поддержку, но его надежды не оправдались. Князя выслали на его удел в г. Старицу и взяли с него «запись» о полном подчинении московскому правительству.
Вскоре после этого великая княгиня Елена при содействии ее фаворита Ивана Овчины-Телепнева освободила себя от установленной над нею опеки и совершила правительственный переворот. Она приказала арестовать своего знаменитого дядю Михаила Глинского. Его обвинили в том, что он «захотел держать государство вместе с единомышленником своим, Михаилом Семеновичем Воронцовым». В Москве наряду с этой версией опалы Михаила Глинского ходили и другие: Глинский якобы отравил великого князя Василия; дядя будто бы укорял свою племянницу за любовную связь с Иваном Федоровичем Овчиной-Телепневым-Оболенским. Одновременно с М. Глинским опале подверглись князья Иван Федорович Вельский и Иван Михайлович Воротынский. Другой Вельский (Семен) и родственник Захарьина Иван Ляцкий скрылись от опасности и опалы в Литву. Во время этого переворота большинство князей Шуйских уцелели и остались в правительстве, но главная сила и власть сосредоточились в руках временщика Телепнева, который действовал от имени Елены. Правление великой княгини продолжалось с конца 1534 г. и до начала 1538-го. В начале лета 1537 года Елене удалось заманить в Москву удельного князя Андрея, надеть на него оковы и заточить в тюрьму, где он вскоре и умер. Жену Андрея и его сына Владимира арестовали и держали под стражей.
Прошло всего несколько месяцев, и 3 апреля 1538 года не стало самой Елены. Ее, по возникшему тогда упорному слуху, извели (отравили) бояре. Наступал очередной период вакханалии власти в стране. Прошла какая-то неделя после смерти Елены, и «боярским советом князя Василия Шуйского и брата его князя Ивана и иных единомышленных им» фаворит Елены Телепнев был взят «и посадиша его в палате за дворцом у конюшни и умориша его гладом и тягостию железною» (голодом и тяжестью оков). Одновременно с братом от великого князя удалили и его сестру Аграфену Челяднину. Ее заставили постричся в монахини и отправили в далекий Каргополь. Заключенных в правление Елены Ивана Федоровича Вельского и Андрея Михайловича Шуйского освободили из-под стражи. Таким образом, с падением Телепнева при великом князе Иване восстановился почти тот же состав регентов, какой был назначен умиравшим Василием. В нем отсутствовал только Михаил Львович Глинский: он умер в тюрьме через два года после своего ареста – 15 сентября 1536 года.