Во внешних отношениях этот период жизни Ивана ознаменовался важным событием-взятием Казани. В 1548 г. умер в Казани царь Сафа-Гирей, из рода крымских ханов, враждебный России. Незадолго до смерти он отразил князя Бельского, подходившего к Казани. После него казанцы посадили его малолетнего сына Утемыш-Гирея, под опекою матери его Сююнбеки. В 1550 г. царь лично предпринял поход на Казань, но распутица не позволила идти далее устья Свияги; здесь заложена была крепость и оставлен русский гарнизон. Горные черемисы подчинились тогда России, вследствие чего Казань была стеснена и казанцы просили Ивана дать им царя. Послан был Шах-Али, но с условием уступки горной стороны. Когда Шах-Али сел в Казани, положение его было трудно: казанцы требовали возвращения горной стороны, московское правительство — вассального подчинения. Стеснённый с двух сторон, он ушёл из Казани. Казанцы обещали было принять русских воевод, но обманули и призвали к себе в цари ногайского князя Едигера. Тогда сам царь выступил в поход на Казань. Узнав о нападении крымцев на Тулу, он сначала пошёл туда, но крымцы бежали. Тогда царь повёл сам часть рати на Владимир, Муром и Нижний; на Суре сошлись с ним другие части русского войска. К Свияжску подошли 13 августа. Осада Казани продолжалась до 2 октября. Привезён был немец розмысл (инженер), сделан подкоп; в стене образовалась брешь, русские вошли в город. Когда не осталось никакой надежды, татары вышли из города; их царь был взят в плен. Его после крестили и назвали Симеоном (не следует смешивать его с Симеоном Бекбулатовичем, которого впоследствии Иван назвал великим князем; казанский царь зовётся Касанвич). Из Москвы позднее был послан в Казань архиепископ Гурий с наказом не крестить насильно, ласково обходиться о туземцами и даже заступаться за некрещёных. С народом Казанского царства борьба не была окончена взятием Казани; восстания ещё были возможны, но с поселением русских помещиков край всё более и более становился русским.
За казанской землёй последовало покорение земли башкирской: башкиры начали платить ясак. Ногаи не были опасны: они делились на несколько орд, ссорившихся между собою; ссорами пользовалось русское правительство; распри ногаев открыли путь к завоеванию Астрахани: защищая князя Измаила от астраханского хана Ямгурчея, Иван послал войско к Астрахани. Вместо Ямгурчея посадили ханом Дербыша, который «неприяшеся» России, и в 1557 г. царство Астраханское было занято, как говорится в песне, «мимоходом». Успех России на Востоке привёл к тому, что владельцы кавказские вошли с нею в сношения, и хан сибирский Едигер обязался платить ей дань. В Крыму не могли равнодушно смотреть на усиление Москвы и всеми средствами старались мешать ему.
В 1555 г. Девлет-Гирей напал на русскую Украину; Иван пошёл навстречу ему к Туле; хан поворотил назад, хотя и разбил Шереметева у Судбища (150 вёрст от Тулы). В 1556 г. ходил по Днепру дьяк Ржевский под Очаков; в 1559 г, Адашев, брат Алексея, е поступившим в русскую службу вождём днепровских казаков князем Дмитрием Вишневецким опустошил крымские улусы. Советники царские считали возможным завоевать Крым; некоторые из даровитейших современных историков (Н. И. Костомаров) держатся того же мнения, но ещё Соловьёв основательно доказал трудность этого предприятия: между Крымом и Россией степь, Турция ещё была сильна — до Лепантской битвы вся Европа уверена была в непобедимости турок. С другой стороны, недаром указывается на неудачу позднейших походов в Крым, до заселения Новороссии.
Царь не послушался своих советников и обратился на Запад: скоро началась Ливонская война. Война эта считается многими политической ошибкой Ивана; Костомаров прямо приписывает её стремлению к завоеваниям; а между тем она была историческою необходимостью, как доказано исследованием Г. В. Форстена, в его «Балтийском вопросе:». Ещё в раннюю пору, дотатарскую, Русь стремилась к морю: за Неву бились новгородцы с шведами; в землях прибалтийских имели владения князья полоцкие. Орден Ливонский оттеснил русских от моря. После свержения татарского ига явилось сознание необходимости сношений с Европою: выписывались иностранные мастера и т. д. Московское государство, присоединив Новгород, унаследовало и политические отношения Новгорода к странам прибалтийским. Ещё при вёл. кн. Иоанне уничтожена была торговля с Ганзою, купцы которой держали в чёрном теле местное купечество. Торговля перешла в ливонские города: Ригу, Нарву. Ливанцы обставили торговлю стеснительными условиями, мешая другим народам (главное — голландцам) принимать в ней участие, запрещая торговать с русскими в кредит, запрещая ввозить в Россию серебро и т. д.
В 1547 г. царь поручил саксонцу Шлитте набрать в Германии художников и мастеров, полезных для России. Цезарь это позволил; но ливонцы предупредили об опасности для них от знакомства русских с иностранцами, И набранные люди были задержаны в Любеке; сам Шлитте был задержан в Ливонии; испрошено позволение не пропускать в Россию мастеров и художников, и один из набранных, Ганц, пробираясь в Россию, был казнён. Русской торговле, которой всеми средствами старались мешать соседи, открылся в 1553 г. новый исход: английская торговая компания, отыскивая путь через Север в Китай, снарядила экспедицию, которую король Эдуард VI снабдил грамотою к государям северным и восточным. Часть экспедиции погибла на пути, но Р. Ченслер прибыл в устье Северной Двины, был отправлен в Москву и милостиво принят государем. В 1555 г. он явился послом от Филиппа и Марии. Англичане получили привилегию торговать без пошлины, иметь свои дома в русских городах. В 1557 г. русский посланник Осип Непея выговорил такие же права в Англии для русских купцов. Пример англичан побудил и голландцев явиться в Двинское устье, где они и торговали до 1587 г.; так завязались у России сношения с другими народами, помимо ближайших соседей, которые желали остановить эти сношения и запереть Россию.
Прежде всего пришлось столкнуться с королём шведским Густавом Вазою. Предлогом войны, начавшейся в 1554 г., были пограничные споры и недовольство Густава на то, что переговоры с ним ведутся; не в Москве а в Новгороде. Война, ограничилась опустошением пограничных мест. Потеряв надежду на своих союзников, Польшу и Ливонию, Густав заключил мир, с тем чтобы впредь сношения велись в Новгороде и чтобы установлена была взаимная беспрепятственная торговля (1557). Важнее, чем война со Швецией, была война с Ливонским орденом. Сам по себе орден был в это время слаб, но именно эта слабость была страшна для московского правительства: ордену приходилось или обратиться в светское владение, подобно ордену немецкому, ставшему герцогством прусским или подпасть под власть соседних государств- Швеции, Дании, Польши. Оба исхода не могли быть приятны Москве. Поводами к войне были очевидная враждебность ордена и нарушение существующих договоров. Так, по договору ордена с Псковом (1463) и по договору с Плетенбергом (1503) Дерпт должен был платить некоторую дань, которая не платилась. Когда в 1557 г. прибыли ливонские послы для переговоров о продолжении перемирия, с ними заключён был договор, обязывающий Дерпт платить эту дань; за неё должна была поручиться вся Ливония. Ливонцы между тем упустили случай войти в союз с Швецией в вызвали вражду Польши. Ещё не заключив мира с Польшей, они послали посольство в Москву попытаться не платить дани. Царь отказал и велел укреплять границу; ливонцы испугались, новое посольство просило уменьшения дани; последовал новый отказ. Русское войско появилось на границе; в Ливонии послышались голоса о необходимости опереться на одного из соседей, заговорили о союзе с Польшей, но всё ограничилось предположениями.