В воскресенье 28 мая 1606 года торжества начались с молебна и процессии во главе с папой Павлом V. Затем прошло инсценированное морское сражение на Тибре с пушечной пальбой из замка Сант-Анджело как прямое предупреждение и призыв строптивой Венеции подчиниться воле Рима. С наступлением сумерек был дан праздничный фейерверк, а народные гулянья продолжались до глубокой ночи. Но днём 29 мая на одной из площадок для игры в мяч на Кампо Марцио произошло трагическое событие. Судьба вновь свела Караваджо с упоминавшимся ранее молодым головорезом Рануччо Томассони. Во время игры возник спор между игроками и их сторонниками из-за незасчитанного мяча. Томассони посчитал партию выигранной и нагло потребовал от Караваджо десять скудо за проигрыш — такова была ставка. Жаркий спор перерос в драку, в которую ввязались и некоторые болельщики игроков. В результате Томассони остался лежать на земле, истекая кровью, а раненного в голову Караваджо друзья спешно увели под руки с места происшествия и спрятали в одном из домов миланского землячества, не желая подвергать риску адвоката Руффетти. Чтобы избежать появления полиции, врача вызывать не стали, сумев самостоятельно остановить кровотечение и обработать рану на голове спиртом.
— Я предупреждал его, — рассказывал Лонги друзьям, после того как раненого уложили в постель и он уснул, — не ввязываться в игру с этим отъявленным бандитом. У него уже были с ним стычки, когда он лежал в госпитале Консолационе. Тогда причиной ссоры стала монахиня Лючия, сестра этих негодяев Томассони.
Уже во вторник 30 мая в листке «Аввизи» появилось сообщение, что на Кампо Марцио после игры в мяч художник Караваджо смертельно ранил Рануччо Томассони, сына бывшего полковника гарнизона крепости Сант-Анджело, который скончался той же ночью. Это известие вызвало шок у многих римлян. Хотя люди, хорошо знакомые с нравами римской улицы, не узрели в этом ничего особенного, поскольку кровавые стычки происходили чуть ли не ежедневно. А вот тем, кто не равнодушен к искусству, невозможно было поверить, что прославленный художник, автор многих картин на религиозные сюжеты, мог стать убийцей. У многих эта весть никак не укладывалась в голове. Зато недруги художника, а среди них биограф Бальоне, изощрялись в распространении подробностей драки. Нашлись очевидцы, которые рассказывали, как Томассони наносил удары шпагой и ловко увертывался от противника, играя с ним, как кошка с мышью. Парируя удары, он не переставал дразнить Караваджо.
— Эй ты, горе-художник! — подзадоривал Томассони. — Берегись, не то я посшибаю рога, которые тебе наставила Лена!
Взбешённый Караваджо в ответ пырнул его шпагой в самый пах, поразив мужское достоинство обидчика. Тот дико завопил и упал навзничь, корчась от боли и катаясь по земле, пока не затих. Вскоре к месту события прибежали мать и жена убитого, а с ними другие родственники и соседи, принявшиеся причитать и призывать к кровавой вендетте.
Знаток законов и порядков римского судопроизводства Руффетти прямо заявил друзьям художника на следующее утро, что Караваджо необходимо немедленно скрыться, даже если не он первым обнажил шпагу, а лишь вынужден был защищаться. Для судей важно лишь одно — убит человек. Узнав о смерти обидчика, Караваджо пришёл в ужас. Он вспомнил, как в ответ на удар по голове сделал выпад, уже теряя сознание, и всадил шпагу в низ живота противника. Но у него не было никакого желания убивать, он лишь защищался.
Убитый Томассони, недавно удачно женившийся на дочери богатого коммерсанта, держал под контролем проституток Ортаччо и вместе с остальными братьями, поделившими на зоны влияния центральные районы города, входил в круг влиятельных происпански настроенных кланов Фарнезе и Орсини, которые оказывали сильное воздействие на папский двор. Поэтому Павел V, как ни упрашивал его племянник, вынужден был наказать Караваджо. Был обнародован страшный вердикт «вне закона», а это означало, что если художник не сдастся властям, то любой человек, повстречавший его на территории Папского государства, мог убить объявленное вне закона лицо и даже рассчитывать на вознаграждение.
Не дожидаясь дальнейшего развития событий, ранним утром Караваджо в сопровождении верного друга Лонги спешно покидает Рим, который больше никогда не увидит. Его друг нанял крытую карету и вместе со старшим сыном Мартином проводил художника до ворот Сан-Себастьяно, где друзья попрощались. Это была их последняя встреча, после которой им не довелось больше свидеться. Караваджо без помех проследовал дальше по античной Аппиевой дороге. В целях предосторожности он сменил во Фраскати карету и нанял другую. Ближе к закату беглец добрался до Пальяно, родового имения Колонна в пятидесяти километрах юго-восточнее Рима.