Неаполитанский университет и монастырь Сан-Доменико Маджоре давно пользовались известностью как центры вольнолюбивой мысли и новых идей. При монастыре имелась богатейшая библиотека. При первом знакомстве настоятель поведал художнику, что в этом доминиканском монастыре в разное время работали Фома Аквинский, автор знаменитой «Суммы теологии», учитель Томмазо Кампанеллы Бернардино Телезий и, наконец, Джордано Бруно до своего бегства из Италии.
Для работы над большим полотном художнику было выделено просторное помещение с выходом на внутренний монастырский дворик. До сих пор не выяснено, кто являлся заказчиком великолепного полотна да и был ли таковой. По всей видимости, своей новой работой Караваджо намеревался отблагодарить семейство Колонна, которое в трудную минуту не раз приходило ему на выручку. Кроме того, была ещё одна причина, сподвигнувшая его на написание картины. От прибывшего в Неаполь Джустиньяни он узнал о смерти старого друга Гвидобальдо дель Монте и решил посвятить новое произведение его светлой памяти. Сколько незабываемых часов было проведено на научной половине дворца Мадама у добряка Гвидобальдо, к которому часто наведывались Галилей, Кампанелла, Делла Порта и другие великие умы, ставшие вместе с ботаником Федерико Чези основателями выдающегося научного содружества — академии Линчей (Рыси), которая объединила под своей эгидой многих единомышленников учёных и пытливых испытателей, поистине обладавших острым умом и зрением рыси.
Мощная дорическая колонна слева красноречиво говорит, кого имел в виду художник при написании картины. Берясь за религиозный сюжет и памятуя о беседах у Гвидобальдо дель Монте, Караваджо смело и даже с вызовом, словно картина писалась им для себя, решительно отказался от всей условности, нарочито внеся сцены, выхваченные из гущи повседневной жизни неаполитанской улицы.
Под мощным пурпурным пологом, привязанным к колонне, на возвышении восседает на невидимом троне миловидная молодая женщина с нагим полуторагодовалым младенцем, стоящим у неё на коленях. Малыш игриво скрестил ножки и явно заскучал при виде о чём-то громко просящих внизу и размахивающих руками людей. Мать указывает пальцем на чётки в руках бородатого монаха — по всей видимости святого Доминика, чье имя носит храм. К чёткам жадно тянутся трое простолюдинов, чьи грязные ступни ног обращены к зрителю.
Хотя нет нимбов, нетрудно понять, что в центре картины помещены Мадонна с Младенцем, а справа — три доминиканских монаха. В одном из них, указывающем пальцем на Мадонну, по каплям крови на сутане узнаётся святой Пётр Мученик. В двух других явно чувствуется портретное сходство. По памяти Караваджо дал изображение покойного Гвидобальдо дель Монте, с его выразительным взглядом, устремлённым на Петра Мученика. А вот рисуя другого щуплого монаха в капюшоне, он пошёл на явный риск, придав ему незабываемые черты Кампанеллы, который однажды именно здесь, в Неаполе, выступил с крамольными идеями на нашумевшем богословском диспуте. Поражает пронзительный взгляд опального монаха, в котором читается нескрываемое порицание любой формы религиозной истерии, когда неосуществимыми посулами в обман ввергаются несчастные люди, как и эти протягивающие руки к чёткам бедняки, молящие о спасении от житейских невзгод. Здесь же на переднем плане молодая мать с непокрытой головой придерживает рукой пятилетнюю девочку, стоящую на коленях со сложенными ручками в молитве. В отличие от трёх простолюдинов, обративших взоры к чёткам с мольбой о хлебе насущном и не помышляющих ни о чём другом, мать с дочкой сподобились увидеть явление Богоматери с Младенцем. А такое даётся не всем — только избранным с чистыми душами.