Дела международные грозили ещё большими опасностями. В Риме за убийством Юлия Цезаря началась череда смут; власть постоянно переходила из рук в руки. Брут и Кассий, убийцы Цезаря, осознав, что не получат поддержки римлян, вскоре после мартовских ид покинули Италию, ища денег и сторонников на восточных рубежах империи. В Риме между Октавием, 19-летним внучатым племянником и приёмным сыном Цезаря, и Марком Антонием, который во время гибели Цезаря был консулом, то есть обладал законным правом на верховную власть, шло острое соперничество, приведшее к очередной вспышке гражданской войны. Но после того как битва за Мутину показала, что силой оружия вопрос не решить, Октавий и Антоний стали действовать заодно, объединились и, призвав Лепида, образовали триумвират. Таким образом друзья Юлия Цезаря получили возможность выступить против его убийц единым фронтом.
К Клеопатре, правившей богатейшим в Восточном Средиземноморье государством, из обоих противоборствующих лагерей неслись призывы о помощи. Благополучие и безопасность Египта снова зависели от того, чью сторону он примет в римской междоусобице, от осмотрительности в выборе союзника. Целый год Клеопатра вела опасную, но сулящую крупный политический куш игру, построенную на проволочках и увёртках. Кассию она сказала, что недород и мор истощили Египет до крайней степени и она не может предоставить ему ни кораблей, ни солдат. Продолжая лгать, она снарядила флот и отправилась якобы на соединение с силами Антония и Октавия. Начался шторм. Царице стало дурно. Корабли легли на обратный курс к Александрии. Скорее всего, Клеопатра вообще не собиралась вести флот к месту назначения. Выходом в море она обозначила поддержку триумвиров, но при этом благоразумно ждала, когда ход военных действий ясно покажет, кто одерживает верх, чтобы уже безоговорочно примкнуть к победителю.
В сражении при Филиппах (42 год) поле боя осталось за партией Цезаря. Брут и Кассий покончили с собой. Триумвирам принадлежала теперь вся Римская империя, за исключением Сицилии, которую продолжал удерживать Секст Помпей, второй сын Помпея Великого. Октавий и Антоний поделили империю между собой, причём Лепиду, подозреваемому в сношениях с Секстом Помпеем, не досталось ничего. Октавий взял Западную Европу, Антоний — Восток.
Марку Антонию было в ту пору около сорока. Он был женат (в третий раз) на умной и честолюбивой Фульвии. Известный прежде лишь своим талантом военачальника, он в месяцы, предшествовавшие убийству Юлия Цезаря, зарекомендовал себя и как одарённый «харизматический» политик, умеющий действовать в стремительно меняющихся обстоятельствах, удерживать ситуацию и настаивать на исполнении своей воли, не прибегая при этом к диктату. Теперь он решил предпринять поход против Парфянского царства (располагалось на территории нынешних Ирана и Ирака). Именно эту войну готовил перед самой своей смертью Юлий Цезарь, и Антоний, возрождая его план, как бы брал на себя роль его преемника — «первого из римлян».
Военные экспедиции обходятся очень дорого, и Антоний, подобно Помпею, Цезарю и Кассию (если называть лишь политиков одной с ним эпохи), решил выкачать необходимые ему средства из Египта.
Вероятней всего, впервые Антоний и Клеопатра увидели друг друга, когда он прибыл в Египет вместе с Габинием, — ей было в ту пору лет десять-двенадцать. Во время её продолжительного пребывания в Риме в гостях у Юлия Цезаря она, без сомнения, часто встречалась с Антонием, другом и приближённым императора. Тем не менее, когда он назначил ей встречу в Тарсе, у неё были основания опасаться подвоха. Это было не только и не столько дружеское приглашение, сколько требование доказать, что обвинения в тайном сообщничестве с Кассием беспочвенны. Клеопатра знала: чтобы оправдаться и укрепить доверие Антония, ей придётся раскошелиться. Он нуждался в деньгах для своих солдат, а из всех восточных государств один Египет мог эти деньги ему предоставить.
В Тарсе начался их роман. Они не только стали любовниками, но и взвалили на себя нелёгкую ношу взаимных обязательств. Клеопатра согласилась субсидировать парфянский поход Антония, но потребовала за это головы своих врагов — в том числе и своей сестры Арсинои, самозваной царицы Египта, которая по-прежнему находилась в убежище храма Артемиды Эфесской. Итак, во время этого свидания, считающегося столь романтическим, самым существенным залогом нежной и страстной любви, который был испрошен и вручён, стала жизнь последней сестры Клеопатры.
Ни одна военная кампания не начинается раньше весны. И зиму Антоний провёл вместе с Клеопатрой в Александрии. Нет сомнений, что она старалась поразить его пышностью и роскошью своего двора, и столь же несомненно, что Антоний, пользовавшийся репутацией распутника, чувствовал себя в эллинистическом Египте уютней, чем большинство римлян, и наслаждался обществом своей любовницы-союзницы. Однако несколько месяцев спустя ему пришлось уехать — его жена Фульвия и брат Луций подняли в Италии восстание против Октавия, потерпели поражение, и Фульвия бежала в Грецию. Получив эти известия, Антоний покинул Александрию. Три с половиной года ему и Клеопатре предстояло провести в разлуке.