Когда Севир стал патриархом, ему пришлось заботиться об укоренении в умах паствы не только монофизитского вероучения, но и элементарных нравственных понятий. Свои проповеди, в частности, он обращал против увеселительных состязаний на местном ипподроме, за которыми нередко следовали погромы и бунты, против пренебрежения к бедным, больным и голодным, которых было особенно много в Антиохии в первой четверти VI в. , против увлечения обычаями языческой и иудейской религий, вручала Севира также бедность Антиохийской Церкви, которая вынуждала его зачастую заботиться о ее материальном благосостоянии в ущерб пастырской деятельности. Сам он старался вести крайне аскетическую жизнь и отменил многие неблагочестивые обыкновения прежнего патриарха.
Севир проводит политику на повсеместное утверждение учения о единой природе во Христе (в противовес учению Халкидона о том, что Христос после воплощения обладает двумя природами). Он составляет Синодик с исповеданием веры и списком анафем и отправляет их Иоанну Александрийскому и Тимофею Константинопольскому. В 513 Г. он собирает собор в Антиохии, где окончательно подтверждаются его избрание на патриаршество и анафемы против Льва Великого и Халкидонского собора. Новоявленный патриарх удаляет из диптихов имена всех халкидонитских епископов и возвращает в них Диоскора и Тимофея Элура. Он также тщательно следит за чистотой богословских взглядов и благочестием новопоставляемых епископов и священников.
5 апреля 518 г. умирает Константинопольский патриарх-монофизит Тимофей, а его сменяет «центрист» Иоанн Каппадокийский. 9 июля в мир иной отходит и император Анастасий. Его место занимает немонофизитски настроенный Юстин, в результате чего политическая диспозиция складывалась не в пользу монофизитской партии. Севиру приходится бежать, и в сентябре 518 г. он отплыл из Селевкии в Александрию, т. е. в Египет, который после восшествия на престол Юстина, положившего своей задачей идеологическое единство империи под знаменем халкидонской веры, стал прибежищем высылаемых епископов-монофизитов и оплотом антихалкидонизма.
Следующие почти двадцать лет Севир никогда не имел постоянного места обитания, скитаясь по обителям Египта. Известно, что он не оставил дел антиохийского патриархата, управляя им через доверенных лиц, и заботился о сирийских монахах-монофизитах, спасавшихся в Египте от гонений.
В 527 Г. императором становится Юстиниан Великий, который имел целью воссоединение православных и монофизитов и понимал, что эту задачу тяжело осуществить без поддержки монофизитских лидеров, и прежде всего Севира (Филоксен Маббугский умер в 523 г.). К тому же прямо сочувствовала монофизитам жена Юстиниана, Феодора. В 532 г. Юстиниан объявил амнистию шести монофизитским епископам, скрывающимся в египетской пустыне, и вызвал их в Константинополь для проведения переговоров об унии; среди них был и Севир, который сперва отказался, сославшись на свой преклонный возраст, но зимой 534/35 г., когда Юстиниан повторил свою просьбу, он все-таки поехал в Константинополь, в сопровождении большой группы нехалкидонитского духовенства, и по приезде занял один из императорских дворцов. Севир, несомненно, имел влияние на Феодору. Вероятно, с его подачи патриархом Александрийским стал севирианин Феодосий, а Константинопольский патриарх Анфимий, хотя и был халкидонитом, вступил в общение с монофизитской партией.
Ситуация резко изменилась весной-летом 536 г., когда умер Феодосий и был смещен Анфимий. Юстиниан, стремившийся к союзу с Римским папой Агапитом, в мае – июне созвал собор в Константинополе, на котором были осуждены Севир и Анфимий, а в августе выпустил специальный указ, которым отправил в ссылку всех последователей Севира и Анфимия. С помощью Феодоры Севир снова бежал в Египет, где жил попеременно в нескольких обителях под Александрией. Последним его местом пребывания стал город Ксоида, где он скончался 8 февраля 538 г.