Спор обострился, когда на патриарший престол Константинополя в 428 г. взошел убежденный диофизит Несторий. Египетские епископы, опасаясь, что антиохийцы подорвут их влияние, обвинили его в распространении еретических тезисов. В ситуации борьбы группировок, которым император с трудом пытался навязать свой арбитраж, Несторий был осужден в Эфесе в 431 г. Третьим вселенским собором.
К вопросу вернулись несколько позже, когда константинопольский монах Евтихий стал отстаивать радикальное монофизитство вопреки авторитету нового патриарха Флавиана и при поддержке египтян и особ, близких к императору Феодосию II. В Византии политика, фракционность в церкви и регионализмы всегда образовали взрывоопасную смесь, детонатором для которой служили богословские споры. Тем не менее не следует недооценивать искренность большинства их участников. Полемика между Несторием и Евтихием поставила вопрос об идентичности Искупителя, и многие христиане действительно жаждали понять природу божества, которому они поклонялись. Но когда церковники для решения вопроса о природе Христа начали дубасить друг друга, государство забеспокоилось.
В 451 г. император Маркиан (450–457) попытался уладить конфликт, созвав в Халкидоне собор, который впоследствии признали Четвертым вселенским. Вероучение, которое там было принято — по императорскому приказу, — должно было примирить спорщиков: признавалось существование двух разных природ Христа при утверждении, что обе этих природы полностью сотрудничают друг с другом. Таким образом, Христос-человек не имел воли, отличной от воли Христа-Бога. Иисус вполне принадлежал к роду человеческому, но при этом не был затронут грехом. Попутно предали анафеме Нестория и Евтихия, предложив примириться всем их ученикам. Ради этого собор стыдливо закрыл глаза на возможную причастность всех умеренных несториан и некоторых не очень рьяных монофизитов к ереси.
Однако Халкидона было недостаточно для преодоления всех разногласий. В частности, оставалась группа непримиримых монофизитов, обвинявших Четвертый собор в том, что его решения запятнаны несторианством. Нельзя недооценивать влиятельность этого течения, особенно в Египте и Константинополе, где у него было много сторонников. Сменявшие друг друга императоры пытались разрешить кризис, предлагая новые компромиссы. Так, Зенон (474–491) обнародовал в 482 г. текст «Энотикон», побуждавший забыть Халкидонский собор, не осуждая открыто его положений. Однако это решение отверг Рим, и между Востоком и Западом возник раскол, закончившийся, лишь когда Юстин I (518–527) в 519 г. согласился вернуться на халкидонские позиции. Конечно, было трудно примирить между собой византийцев, избежав недовольства Запада, где уровень богословия был, конечно, ниже, но не настолько, чтобы там приняли что угодно.
Взойдя на императорский трон в 527 г., Юстиниан получил в наследство конфликт вековой давности, и подданные ждали от него как от наместника Бога на земле, чтобы он высказал свое мнение о природе Христа. Некоторое время Юстиниану удавалось поддерживать спокойствие, выражая собственную приверженность халкидонским позициям и позволяя жене, императрице Феодоре, открыто проявлять симпатии к монофизитам. Но поиск общего решения выглядел как никогда необходимым. А ведь Юстиниан обнаружил, что монофизиты, не слишком жалуя халкидонское вероучение, особую ненависть выражали к трем богословам V в. — Феодору Мопсуестийскому, Феодориту Кирскому и Иве Эдесскому, обвиняя их в крипто-несторианстве. Подборка текстов этих авторов, известная под названием «Три главы», ходила по рукам в заинтересованных кругах и вызывала бурные споры.
В 544 г. Юстиниан счел возможным удовлетворить монофизитскую партию, не ставя под угрозу халкидонский компромисс. Для этого он решил осудить «Три главы» по закону. Однако обвиняемые богословы не были наказаны при жизни отцами Халкидонского собора. И византийские христиане задались вопросом: допустимо ли предавать анафеме людей, умерших в мирных отношениях с церковью?