В королевскую армию входили 32 полка (25 тысяч солдат), в том числе французские и швейцарские гвардейцы. Штаб состоял из герцога Майенского, герцога де Шевреза, де Люиня, маршалов де Ледигьера, де Пралена и нескольких других военачальников; артиллерией из сорока пяти орудий командовал Анри де Шомберг; фортификационными работами руководил итальянский инженер Джузеппе Гаморини, а рытьем траншей — капитаны французских гвардейцев Фурий и Туара. Опытный Ледигьер сразу заметил, что кольцо вокруг города сомкнуть не удалось — с северо-востока он оказался неприкрытым; однако Люинь не счел нужным последовать его советам и послать туда людей. Он намеревался вести классическую осаду: обстреливать город из пушек, пока саперы роют апроши — глубокие зигзагообразные рвы, а затем штурмовать.
Осада началась 17 августа 1621 года. Людовик XIII устроил свою ставку в замке Пикекос, в трех лье к северу от Монтобана, откуда он мог наблюдать позиции своих войск в подзорную трубу. Уже 22 августа, когда рытье траншей даже не началось, осажденные совершили первую вылазку, которая была отбита Пьемонтским полком, понесшим тяжелые потери. С этих пор каждую ночь приходилось бить тревогу, так что две батареи для обстрела города, из восьми и четырех орудий, удалось установить лишь с большим трудом. Городские стены были толстыми и крепкими. 27 августа Пикардийский полк бросили на приступ, но удалось захватить лишь контрэскарп (ближайший откос рва) — ценой жизни шестисот королевских солдат…
Анна Австрийская вняла мольбам мужа и приехала к нему на войну, захватив с собой обер-гофмейстерину и лучшую подругу герцогиню де Люинь. Она поселилась в аббатстве Муассак, на пять лье отстоявшем от Пикекоса. В три часа дня Людовик садился на лошадь, через два часа был уже в Муассаке, они с женой ужинали и отправлялись в постель; в пять утра король прыгал в седло и скакал обратно. В Пикекосе он проводил военный совет, принимал донесения о ходе осады. Тем временем Анна, позавтракав, садилась в карету и ехала к мужу. После обеда она не спеша возвращалась в аббатство, и возле самых ворот ее догонял супруг. Такая кочевая жизнь ей быстро надоела, и она вернулась в Париж.
Бассомпьер представил государю гасконского дворянина де Тревиля, отличившегося во время осады, и попросил пожаловать ему чин прапорщика в полку гвардейцев короля Наварры. Однако по дороге в Пикекос де Тревиль, узнав, зачем они едут, отказался от этой должности, говоря, что не оставит полк, где служит уже четыре года, и добьется в нем такого же чина. Это заявление понравилось королю.
Между тем осада не давала результатов. Ополченцы из горожан сражались не хуже обученных солдат. Каждый день перед ними произносили проповеди 13 городских пасторов, которые в каждой мелочи видели знамение Божье: после неудачного штурма в небе появилась радуга; два ядра, которыми выстрелили с противоположных концов города, столкнулись в воздухе… Ряды защитников города пополнились женщинами; одна девушка отрубила пальцы королевскому солдату, лезшему на стену по приставной лестнице; другая, Гильометта де Гаск, заколола пикой двух вражеских офицеров и была убита выстрелом из мушкета. Женщины участвовали даже в вылазках за пределы городских стен. Так, 22 сентября осажденные взорвали мину в 2800 фунтов пороха, подведенную под батарею французских гвардейцев, и тотчас пошли в атаку, поджигая фашины — связки хвороста, с целью захватить пушку. Женщины, пробравшиеся через пролом в стене, несли солому, чтобы поджечь батарею.
В рядах осаждавших начались болезни и дезертирство. Королевская артиллерия не могла справиться с укреплениями. Обратились за советом к монаху-кармелиту отцу Доминику де Иисус-Мария, который был свидетелем сражения у Белой Горы. Он посоветовал вести огонь не по крепостному валу, а по домам, что Бассомпьер и сделал, но без особого успеха.
Потери были большими — и зачастую по глупости. К примеру, 1 сентября во время артиллерийского обстрела взорвались бочки с порохом, поставленные слишком близко к орудиям; погибли четыре десятка солдат и офицер.
Через три дня штурм города с левого берега Тарна закончился гибелью трехсот солдат и маркиза де Темина. В тот же день герцог де Вандом привел к королю из Бретани три конные роты — жандармов, легкую кавалерию и конных карабинеров, — которые перекрыли дороги, ведущие в Монтобан. 7 сентября герцог де Гиз доставил подкрепление из Прованса. Но 17 сентября мушкетная пуля сразила герцога Майенского прямо в глаз, что привело в отчаяние его солдат. Париж откликнулся на его смерть погромом гугенотов и поджогом их храма; Людовик был вынужден срочно выехать в столицу, чтобы навести порядок.