Франческо Гвиччардини одолевали иные заботы. Убедившись, что из Рима никакой помощи не прибудет, засыпал просьбами герцога Урбино, чтобы тот направил свою армию к Флоренции. Франческо Мария делла Ровере неохотно подчинился, да и то лишь после попытки выжать из города 200 тысяч дукатов в качестве залога, что флорентийцы не заключат сепаратного соглашения с императором. Гвиччардини и Макиавелли прибыли во Флоренцию 22 апреля, и их глазам предстала полная неразбериха. Флорентийцев втянули в дорогостоящую и ненавистную войну, а недовольство режимом Медичи росло с каждым днем. 26 апреля, когда войско империи приближалось к городу, во Флоренции вспыхнуло восстание: толпы людей бросились на правительственную площадь с требованием раздать им оружие и сменить режим. Порядок восстановили лишь своевременно подоспевшие солдаты герцога Урбино и обещание правительства объявить амнистию для всех, кто был замешан в мятеже.
Гвиччардини раздражала некомпетентность кардинала Пассерини, до предела обострившая ситуацию. Но все же делла Ровере успел прибыть вовремя, поскольку 20 апреля войска императора вступили во владения Флоренции. Не сумев взять крепость Пиеве Санто-Стефано, они двинулись дальше на юг и спустя два дня приблизились к Ареццо, оказавшись на расстоянии пушечного выстрела от Флоренции. Ааннуа сумел добраться до лагеря Бурбона и прибыть во Флоренцию для передачи требования императора: немедленно выплатить 300 тысяч дукатов в обмен на отступление.
К счастью для Флоренции, находившаяся неподалеку армия герцога Урбино и недавно укрепленные крепостные стены вынудили Бурбона пересмотреть свои планы. Так, после нескольких довольно бестолковых попыток овладеть Ангьяри и Борго-Сансеполькро имперская армия направилась на юго-запад к Сиене. Там ради ускорения продвижения им пришлось оставить артиллерию, затем войска империи захватили дорогу Виа Кассия с одной лишь целью — овладеть Римом. Франческо Мария делла Ровере двигался следом, соблюдая дистанцию и практически не вступая в боевое соприкосновение с противником. В сущности, стратегия герцога была по-своему логичной, поскольку лишь немногие верили, что изнуренная армия, да вдобавок без артиллерии, способна взять приступом такой город, как Рим. Но имперской армии суждено было послужить подтверждением давней аксиомы Макиавелли о том, что Фортуна покоряется дерзким. Бурбон подошел к воротам Рима 4 мая и попросил позволить ему беспрепятственно пройти через город и двинуться дальше на Неаполь. Одной из причин того, что Франциск I даже не удосужился высылать войска, несмотря на свои многочисленные попытки вытянуть из понтифика деньги, было его намерение завоевать Южную Италию. Каков бы ни был исход, кампания Бурбона играла на руку королю Франции: если армия Габсбурга потерпит поражение или рассеется, одним врагом станет меньше; если же падет Рим, императорское войско будет слишком поглощено мародерством, чтобы думать о дальнейшей борьбе.
Климент VII оказался в одиночестве по той простой причине, что его нерешительность и непоследовательностьне вызывали у союзников ничего, кроме глубочайшего недоверия. Хуже того, папа пренебрег древней максимой: Si Vis расет para bellum («Хочешь мира — готовься к войне»). Отказавшись собирать деньги, подобно своим предшественникам, он предпочитал не торговать кардинальскими мантиями и в итоге остался без гроша. Без армии, без денег, беспомощно взирая на то, как войска императора подступают к Риму, Климент в панике собрал все имевшиеся в городе силы, какие только смог, состоявшие в основном из местных новобранцев. Он пытался обратиться к римским богачам дать ему деньги в долг и все-таки продал три кардинальских титула по 40 тысяч дукатов каждый.