Людовик испытывает к Сен-Мару, которого возвел в должность обершталмейстера, все более и более страстную дружбу, на которую фаворит отвечает не так, как хотелось бы королю. Начинаются ссоры, капризы, дрязги, портящие настроение Людовику. Он просит вмешаться Ришелье. Впрочем, уже пятнадцать лет Ришелье является его наперсником. В течение всего 1640 года кардинал будет играть опасную роль советчика, даже арбитра, за что Людовик ему будет признателен, а Сен-Мар затаит злобу против этого ментора. И тогда начнет охотно прислушиваться к тем, кто захочет с его помощью уничтожить кардинала.
Несколькими месяцами раньше еще один заговор против Ришелье организовал граф де Суассон, решившийся наконец на открытый бунт. Поддерживаемый силами императора, 9 июля 1641 года при Ла-Марфе он опрокинул войска маршала де Шатильона, который попытался преградить ему путь. Правда, шпион Ришелье убил графа ударом кинжала в конце сражения, избавив королевство от последствий возможного после его победы вторжения.
Из Кельна Мария Медичи с радостью вступила в заговор Сен-Мара, в котором оказались и Гастон Орлеанский, и Испания.
В мае 1642 году Ришелье получил бумаги, которые доказывали предательство Сен-Мара и роль Гастона Орлеанского. В это же самое время Мария покупала кареты и мулов, не делая тайны из своего скорого отъезда во Францию.
Ришелье приходилось сражаться на всех фронтах. Франция вела тяжелую военную кампанию в Руссильоне, испанской провинции, где Перпиньян был осажден королевской армией. Одновременно с этим надо было арестовать Сен-Мара и его сообщников. Король и его первый министр тяжело заболели, они с трудом переезжали из города в город, но Ришелье добился все-таки от короля, чтобы тот написал своей матери, что, узнав о ее намерениях, он снова подтверждает ей свою волю не допустить ее возвращения в королевство. Король прекрасно знал, что жить ему осталось недолго, и, возможно, проявил бы жалость, тем более, что со всех сторон он получал письма в защиту матери: от папы, Великого герцога Тосканского, Кристины Савойской, к которым присоединилась и Анна Австрийская. Но Ришелье был непримирим, а король — не в силах ему отказать.
Впрочем, Мария Медичи больше рассчитывала на близкую смерть короля, чем на его милость. Она радуется открывшейся перспективе регентства и не сомневается, что сможет занять важное место рядом с Анной Австрийской и Гастоном Орлеанским.
Эта надежда дает ей силы сопротивляться нажиму своего окружения, чтобы она ехала во Флоренцию. Ее врач Риолан, бывший шпионом кардинала, пользуется каждым ее недомоганием, чтобы убедить, что Кельн ей вреден, и расхваливает прелести тосканского климата. Фаброни хочет, чтобы Мария согласилась на предложение короля, но за крупный аванс, который будет ей выплачен при выезде из Кельна. Он знает, что состояние здоровья не позволит королеве добраться до Флоренции, и стремится прикарманить большую часть этого аванса. Но ни один, ни другой не смогли убедить ее вернуться на родину.
Мария Медичи осталась без средств. Никто из ее детей не хотел помогать ей. То по расчету, то из жалости ей помогали разные люди: сначала она жила в доме, принадлежащем Рубенсу, потом в особняке графа Труссельда. Она быстро исчерпала кредит, открытый ей по приезде курфюрстом Кельна, заложила почти все гобелены и большинство своих драгоценностей. Но ей трудно находить кредиторов, потому что те боятся, что французское правительство потребует вернуть драгоценности как принадлежащие короне.
Новость об аресте Сен-Мара 14 июня 1642 года сразила ее окончательно.
25 июня у нее начинается рожистое воспаление, поразившее вскоре все лицо и сопровождающееся сильной горячкой. Ее силы на исходе, она задыхается, сделав несколько шагов по комнате. Королева страшно исхудала. Когда она слегла, Риолан, предчувствуя близкий конец, отправил письмо в Париж. Король прислал немного денег и добрые слова, но это пришло слишком поздно.
Мария была убеждена, что выздоровеет, и надеялась пережить Ришелье. Но 1 июля начинается гангрена, и Риолан советует ей готовиться к смерти. Курфюрст Кельна предупредил нунциев Россетти и Фабио Киджи; последний станет папой под именем Александра VII. Мария просит принести ей распятие святого Карла Борроме, она взывает к любимым святым, среди которых на первом месте всегда был Иоанн Креститель, покровитель Флоренции. Курфюрст и нунции останутся рядом с ней до самого конца.
2 июля она продиктовала завещание. Фаброни, надеявшемуся получить все, она завещала лошадей и кареты. В ответ на его удивление прозревшая Мария Медичи ответила, что и этого хватит — он достаточно ее обманывал. Жемчуг она поделила между своими верными слугами. Катарина Сельваджо, «ее самая старая служанка», которая вместе с ней уехала из Флоренции 42 года назад, получила 12 000 ливров и дорогие часы. Она завещала разные драгоценности тосканским родственникам, папе, курфюрсту Кельнскому, Ле Куанье и Монсиго. Аббат Сен-Жермена получил ее серебряную посуду, правда, в очень плохом состоянии. Другие драгоценности предназначались дочерям, а Анна Австрийская получила ее обручальное кольцо. Двум сыновьям было завещано все остальное имущество, о разделе которого они должны были договориться сами.