Последние годы правления выдались для папы Льва X на редкость неудачными. Секретной службой был раскрыт заговор группы кардиналов, выступивших против непомерных излишеств папского двора и кумовства. Многих тогда особенно возмутило, что из Урбино был изгнан наследник папы Юлия герцог Франческо Мария делла Ровере, и герцогство перешло в руки племянника папы Лоренцо, ставшего герцогом Урбинским. Все заговорщики были казнены в казематах замка Святого Ангела. Один только кардинал Риарио, вновь ставший наперекор политике Медичи, избежал смертной казни и откупился, внеся в опустевшую папскую казну огромную сумму золотых дукатов и отказавшись в пользу Ватикана от своего помпезного дворца с богатой коллекцией античной скульптуры.
Но на этом злоключения не закончились. Великую смуту в церкви затеял невзрачный августинский монашек Мартин Лютер, который, впервые появившись в Вечном городе и пройдя через ворота Порта дель Пополо, пал ниц на колени, воскликнув: «Приветствую тебя, о Рим святой!»
В День Всех Святых — 31 октября 1517 года — на вратах дворцовой церкви в Виттенберге Лютер прибил 95 своих крамольных тезисов, выступив против узаконенной замены налагаемой на грешника епитимьи деньгами, то есть против широко применяемой Римской церковью продажи индульгенций, против паломничеств и постов и провозгласил истинной только веру в Священное Писание. Говоря о строительстве собора Святого Петра в Риме, монах задался вопросом: «По какой такой причине римский папа, который богаче самого Креза, возводит святыню на пожертвования бедных христиан, а не на свои собственные деньги?»
За столетие до Лютера против продажи индульгенций выступил чешский реформатор и просветитель Ян Гус, сожжённый католической церковью на костре. Римская курия потребовала отлучить дерзкого монаха от церкви. Но папа Лев X, считавшийся покровителем учёных, художников и хранителем традиций эпохи Возрождения, поначалу не мог себе даже представить, какие потрясения вызовут крамольные тезисы безвестного монашка. Под давлением кардиналов он вынужден был отлучить Лютера от церкви, но августинец не склонил головы, прилюдно сжёг папскую буллу «Exsurge Domine» и положил начало глубокому расколу католической церкви.
По Европе ходили дерзкие стишки, направленные против папства: Accipe, cape, rape // sunt tria verba papae («Грабь, бери и хапай — вот три слова папы»).
Многие гуманисты выступили против Лютера. В 1521 году вышла книга с опровержением его учения и в защиту католицизма. Вместе с молодым английским королём Генрихом VIII соавтором книги был его секретарь Томас Мор, выдвинувший гуманистическую концепцию «единой христианской культуры». Подобно Эразму Роттердамскому, Мор считал, что папство должно быть существенно улучшено, а не упразднено. Оно должно отказаться от богатств, земных почестей и проводить свою вселенскую миссию миротворчества и сохранения европейской культуры. Впоследствии король Генрих отрекся от католицизма, став его неистовым гонителем, а одной из многих его жертв был Мор, отказавшийся отречься от своих убеждений.
Другим событием, нарушившим равновесие сил в Европе, было избрание императором девятнадцатилетнего Карла V Габсбурга, ставшего одновременно королём Испании. В его империю входили Испания, Германия, заражённая ересью, Австрия, Нидерланды и Южная Италия. Это была прямая угроза Риму и его союзнице Франции, не говоря уж о Флоренции, где относительный порядок и спокойствие целиком зависели от поддержки извне. Папа долго колебался между двумя юнцами: Франциском I и Карлом V, в котором видел ревностного католика и надёжного союзника в борьбе с растущим расколом, подрывающим устои Римской церкви. Поразмыслив, Лев X принял сторону Карла V, похерив тем самым свою прежнюю договорённость с французским королём.
В те бурные дни папа решил подумать о душе, вспомнив своего великого родителя и фамильную усыпальницу в Сан Лоренцо. Понимая, что несправедливо поступил с великим творцом, разорвав с ним из-за каприза контракт, он решил вновь обратиться к Микеланджело, ибо все окружающие его мастера не вызывали у него ни доверия, ни уважения. Один только Микеланджело был способен силой своего гения поднять пошатнувшийся престиж Рима и Флоренции, и Лев X послал за ним гонца.
Папе удалось уломать несговорчивого мастера щедрыми посулами, а главное, заверением, что никто, кроме него, не сможет обогатить Флоренцию новым достойным её славы творением и что все свои надежды отныне он возлагает только на его гений. Микеланджело особенно поразили слова Льва X о том, что теперь он единственный оставшийся от славной триады и что на нём отныне лежит вся ответственность за судьбу итальянского искусства.
Вопреки неприязни к роду Медичи Микеланджело вновь проявил слабость и поддался на уговоры. Но главным его желанием было почтить незабвенного Лоренцо Великолепного, память о котором была для него свята. Важно было также то, что перед ним вновь открылась возможность поработать в родном городе, где сам воздух был для него благотворным и способствующим вдохновению.
Начиная с 1520 года происходит заметный перелом в стиле и мировоззрении Микеланджело. Классический, или героический, период его творчества заканчивается скульптурой Христа в римской церкви Санта Мария сопра Минерва — безуспешной попыткой защитить устои Высокого Возрождения, которые он сам постепенно расшатывал. Покидая Рим, он оставил почти законченную статую Христа. Помощнику Пьетро Урбано, способному парню, который оказал действенную помощь в работе над фасадом Сан Лоренцо, было поручено закончить скульптуру и поставить её на пьедестал. Но стоило ослабить узду, как парень загулял, пустившись во все тяжкие, и испортил изваяние. Оставленный сбежавшим помощником изъян исправил скульптор Федерико Фрицци. Торжественное освящение статуи состоялось в дни Рождественского сочельника в отсутствие Микеланджело.