В новом служении укрепляло подвижника видение, в котором Господь Иисус Христос подавал ему Евангелие, а Пречистая Богоматерь возлагала на него омофор.
В сане епископа святитель Николай остался, как прежде, кротким, смиренным и милосердным, исполняя слово Евангелия: «...да светит свет ваш пред людьми, чтобы они видели ваши добрые дела и прославляли Отца вашего Небесного» (Мф. 5, 16).
Одежды он носил простые, весь день проводил в трудах и только в конце дня вкушал постническую пищу. Для каждого человека – богатого и бедного, старого и юного, здорового и убогого – святитель Николай был неиссякаемым источником благодеяний. Оказывая помощь в житейских нуждах, он более всего заботился об исцелении греховных язв.
В период гонения на христиан, воздвигнутого императором Диоклитианом (284–305), когда пострадали священномученики Анфим Никомидийский (память 3 сентября), Автоном Италийский (память 12 сентября), Петр Александрийский (память 25 ноября) и другие, святитель Николай вместе со многими христианами был заключен в темницу. Он стойко переносил голод и жажду, ободрял узников, убеждал их не страшиться мук и до конца исповедовать свою святую веру. Святитель готовился к мученической смерти, но Господь сохранил Своего избранника для пользы Церкви.
Новый император Константин Великий (324–337) прекратил гонение на христиан и освободил исповедников, даровав Церкви свободу и мир.
Святитель Николай вернулся к своей пастве. Он продолжал мудро управлять ею, а также старался просветить светом христианства язычников, уничтожал капища, сокрушал идолов.
В те годы возникла ересь лжеучителя Ария, дерзнувшего отрицать единосущие Господа нашего Иисуса Христа со Безначальным Его Отцом. Для осуждения лжемудрствования в 325 году был созван в городе Никее I Вселенский Собор. В числе более 300 участников Собора был и святитель Николай. Услышав богохульные речи Ария, святитель Николай, ревностный хранитель чистоты Православия, не стерпел такой дерзости и ударил еретика по щеке. За это отцы Собора сняли с него сан епископа и заключили под стражу. В ту же ночь некоторым участникам Собора было такое же видение, которого сподобился ранее сам святитель Николай: Господь Иисус Христос вручал ему Евангелие, а Пресвятая Богородица возлагала на него омофор. Тогда отцы поняли, что Господу было угодно дерзновение святителя Николая, и, воздав ему честь, возвратили знаки епископского сана.
Вернувшись в свою епархию, святитель Николай продолжал трудиться на благо Церкви: сеял слово истины, обличал еретиков, врачевал заблуждающихся. Святитель Христов прославился как избавитель от бед и заступник несправедливо обиженных. Некий корыстолюбивый градоначальник приговорил к смерти трех неповинных мужей. Но когда меч был занесен над головами осужденных, на месте казни вдруг появился святитель Николай. Отстранив стражу, он остановил руку палача. Никто не посмел воспрепятствовать святителю. Градоначальник, которого святитель Николай грозно обличил, сознался в своем грехе и просил принять его покаяние. При этом присутствовали императорские военачальники: Непотиан, Урс и Ерпилион. Их вскоре постигла подобная же участь: они были оклеветаны перед императором в измене и осуждены на казнь. В темнице они вспомнили о святителе Николае и со слезами молили его о помощи. Скорый заступник в бедах, великий Чудотворец в ту же ночь во сне явился императору Константину и повелел отпустить невинно осужденных, что и было исполнено.
Милосердную помощь святителя Николая не раз испытывали на себе жители города Мν́ры Ликийские. По молитвам святителя город был спасен от голода. Он явился во сне одному итальянскому купцу и попросил его привезти в Мν́ры пшеницу, дав в задаток три золотые монеты. Проснувшись, купец обнаружил в своей руке монеты и поспешил исполнить просьбу святого.
Много раз святитель Николай спасал бедствующих на море, выводил страждущих из плена и заточения.
Святитель Николай мирно отошел ко Господу в глубокой старости († ок. 345–351).
В 1087 году было торжественное перенесение его мощей из Мν́р Ликийских в итальянский город Бари, где они почивают и доныне в мраморном саркофаге в крипте собора, возведенного в честь святителя в XII веке.