Вскоре гора, на которой спасался преподобный, оказалась окруженной иноческими обителями; насельниками их любовно руководил преподобный Антоний.
Преподобный в своих наставлениях убеждал иноков приобретать твердую веру во Христа, целомудрие, негневливость, странноприимство и другие добродетели.
Предостерегая от самопревозношения, он говорил: «Пусть никто из отрекшихся от мíра не думает о себе, что он оставил нечто великое, потому что по сравнению с Небесными благами вся земля ничтожна и мала».
Он также назидал, что для достижения Царствия Божия христианину, прежде всего, нужна добрая воля, ибо, по слову Господа, «Царствие Божие внутри вас есть» (Лк. 17, 21).
В 311 году император Максимиан (305–313) воздвиг жестокое гонение на христиан. Преподобный Антоний покинул свое уединение и явился в Александрию, чтобы послужить мученикам и, если будет угодно Господу, и самому пострадать за Христа. Он открыто служил мученикам, посещал их в темницах, защищал на суде. Господь сохранил его жизнь для пользы многих, и никто из гонителей не посягнул на святого. По окончании гонения преподобный Антоний вернулся в свое пустынное уединение. Чтобы не затруднять людей приношением ему пищи, преподобный выкопал себе источник воды, посеял близ него немного злаков и этим питался.
Получив от Господа благодатные дары, он исцелял больных, изгонял бесов, сохранял от опасностей путников. По молитве святого Антония исцелилась бесноватая дочь военачальника Мартиниана. Святой Антоний провидел час смерти преподобного Аммония.
Имя святого Антония стало широко известно, к нему стекались толпы народа за советом и помощью. Желая избегнуть славы, преподобный Антоний ушел еще дальше в глубь пустыни и там некоторое время вновь пребывал в уединении. Однажды он подумал, что до него никто еще не жил столь строгим отшельником.
Господь, вразумляя его, открыл ему пребывание в пустыне преподобного Павла Фивейского († 341, память 15 января), подвизавшегося уже 91 год в самой глубине пустыни. Преподобный Антоний с помощью Божией нашел его и сподобился его похоронить.
Иноки пустынных обителей, лишившиеся руководства преподобного Антония, стали искать его; найдя же, умолили хоть изредка навещать их, на что преподобный дал согласие.
Ариане, зная, каким авторитетом пользуется преподобный Антоний среди правоверных христиан, стали распространять ложный слух, будто он разделяет их лжеучение. Узнав об этом, преподобный Антоний пришел в Александрию и в присутствии архиепископа и множества христиан предал еретиков анафеме.
Во время недолгого пребывания святого Антония в Александрии множество язычников обратилось к вере Христовой.
Император Константин Великий (306–337) и его сыновья глубоко чтили святого и просили посетить их в Константинополе. Не желая оставлять своих учеников, преподобный Антоний написал императору и его сыновьям письмо, в котором преподал им духовные наставления, уча содержать в чистоте православную веру, помнить о Страшном Суде, соблюдать правосудие, быть отцами нищим и сиротам. Преподобный написал еще одно письмо императору Константину в защиту от ариан святителя Афанасия Александрийского († 373, память 18 января).
Исполнилось 85 лет его пустынничеству. Однажды, спустившись с горы для посещения иноческих обителей, преподобный Антоний объявил ученикам, что видит их в последний раз, так как наступило время его кончины. Он убеждал их не ослаблять подвигов и твердо хранить Православную веру.
Вернувшись в свое уединение, преподобный Антоний в возрасте 105 лет заболел. Двум ближайшим ученикам, которые последние 15 лет находились при нем, преподобный завещал не допустить своего погребения в Александрии, а похоронить себя на месте пустынных подвигов.
Одну из своих мантий святой Антоний просил отдать святителю Афанасию Александрийскому, другую – святителю Серапиону Тмуитскому. Скончался преподобный Антоний в 356 году.
Житие святого Антония Великого было вскоре записано святителем Афанасием Александрийским. До нашего времени сохранились многие творения преподобного Антония: 20 слов о христианских добродетелях; 7 посланий и 13 писем – о нравственном совершенствовании и духовной борьбе; правила жизни и увещания к монахам.
В 561 году, при византийском императоре Юстиниане (527–565) мощи преподобного Антония были перенесены из египетской пустыни в Александрию, в VII веке – в Константинополь, а в X веке – в Галлию (Францию). В настоящее время мощи преподобного Антония покоятся в городе Арле (юго-восточная Франция) в церкви святого Иулиана, куда были доставлены в 1491 году.