В марте 1227 г. Гонорий III умер. На сцене европейской политики появился „железный“ папа Григорий IX, который все свои силы направил на подготовку крестового похода и непреклонно требовал от Фридриха исполнения его обета.
Летом для участия в Шестом крестовом походе в Апулии собрались толпы пилигримов со всей Европы. Из-за большого скопления людей и страшной жары в лагере вскоре начались повальные болезни, от которых умерли тысячи людей. Наконец, в начале сентября, Фридрих отправил в Сирию большой флот с частью войска под предводительством Генриха Лимбургского. Сам он вскоре двинулся следом, но уже больной. В пути болезнь усилилась. Император вынужден был высадиться на берегу Отранто. Состояние его ухудшилось, и он должен был на некоторое время оставить мысль о продолжении путешествия. Раздраженный новой задержкой похода, Григорий, не обращая никакого внимания на многократные попытки Фридриха оправдаться, 29 сентября в Ананьи произнес над ним отлучение от церкви. В своем окружном послании он перед лицом всего христианского мира обвинил императора в упорном стремлении избежать исполнения обета. Он писал, что по вине Фридриха была потеряна для христиан Дамиетта, что он специально задерживал войско пилигримов в Бриндизи до тех пор, пока оно не стало жертвой повальной болезни и что недуг, которым он старался оправдать нарушение своего слова, был притворным. Во всем этом папа был совершенно не прав. Сначала Фридрих с большим достоинством держался против этих оскорбительных нападок, но потом страстной опрометчивостью еще более увеличил пламя раздора. Он опять отобрал у папы Анконскую марку и стал поддерживать врагов Григория в Риме. Папа отвечал ему новым проклятьем. В марте 1228 г. он повторил отлучение против Фридриха и прибавил к нему еще интердикт на каждую местность, где находился император. Он даже запретил гордому Гогенштауфену начинать крестовый поход прежде, чем он не склонится в покаянии перед волею церкви. Фридрих не обратил на это внимания и в июне 1228 г. отплыл из Бриндизи в Сирию.
Изображение Фридриха II из его книги „De arte venandi cum avibus“ („Об искусстве охоты с птицами“), конец XIII века, Ватиканская апостольская библиотека.
7 сентября он пристал к Аккону и стал прилагать усилия к тому, чтобы возвратить христианам Иерусалим. Но, в отличие от своих предшественников, он старался достигнуть этой цели не оружием, а искусными переговорами.“ („Все монархи мира. Западная Европа“ Константин Рыжов. Москва, 1999 г.)
Итак, император Фридрих втянулся в сложный клубок политики Ближнего Востока.
Вел переговоры с египетским султаном Алькамилом (и предложил ему союз против его племянника Анназира Дауда, владевшего Дамаском), императором Ватацем и др. Два императора подружились. Это явно видно по их переписке, так как на расстоянии такой дружбы не возникает.
„В одном из писем Фридрих, отметив, что он движим не только своим личным расположением к Ватацу, но и своим общим стремлением поддержать принципы монархического управления, писал следующее: „Все мы, земные короли и князья, особенно же ревнители православной (orthodoxe) религии и веры, питаем вражду к епископам и внутреннюю оппозицию к главным представителям церкви“. Затем, выставив упрек западному духовенству за его злоупотребления свободой и привилегиями, император восклицал: „О, счастливая Азия! О, счастливые государства Востока! Они не боятся оружия подданных и не страшатся вмешательства пап“. Несмотря на официальную принадлежность к католической вере, Фридрих замечательно хорошо относился к восточному православию“. (А.А. Васильев „История Византийской империи“)