Укрепляя единодержавные позиции в стране, великий князь в 1485 году силой окончательно покорил Тверь. Почуяв опасность, князья Ярославля отдали миром свои земли Ивану III Васильевичу.
В апреле 1487 года войско великого князя взяло Казань. Иван III поставил там нового хана — Махмет-Аминя, повелел передушить его противников, князей и казанских уланов, бывшего хана Алегама с женой сослать в Вологду, а его мать и сестер — на Белоозеро.
В том же году он нанес очередной удар по уже покоренному, но еще способному восстановить свое могущество Новгороду, который перестал быть господином своей судьбы, но оставался при этом Великим. Ивану III доложили о заговоре против наместника Москвы Якова Захарьевича, и великий князь приказал схватить заговорщиков. Много людей пострадало в тот год. Слуги Ивана кому-то отрубили головы, кого-то повесили. А семь тысяч человек вывезли из Новгорода. На следующий год из города вывезли и поселили в Нижнем Новгороде еще тысячу человек. Более восьми тысяч знатных купцов были признаны виновными в заговоре против наместника царя! Это слишком много для заговора. Убить Якова Захарьевича могли бы и несколько человек. То был не заговор, то было непокорство Новгорода Москве. Впрочем, Ивану III разбираться в подобных мелочах было некогда. Новгород, расположенный на торговой вилке, в устье двух торговых потоков Восточной Европы, мог в любую минуту воскреснуть, ожить. И против этого великий князь ничего не имел. Он лишь не хотел, чтобы воскрес Господин Великий Новгород. Никаких великих господ в стране быть не должно: об этом знает любой уважающий себя самодержец, даже очень сильный, а тем более слабый. Иван III Васильевич еще не раз обратит свой взор в сторону Новгорода.
В 1489 году центральная власть окончательно покорила Вятку. Самые яростные приверженцы старых республиканских обычаев из местных были казнены, богатые и знатные жители Вятки расселены в Боровске, Алексине, Кременце, а торговые люди — в Дмитрове. Их место на родине заняли законопослушные обитатели Московской земли.
В 1490 году случилось непредвиденное. Цепочку счастливых событий, казалось нескончаемую, прервала болезнь старшего сына великого князя — Ивана Ивановича. Он был достойным наследником Ивана Васильевича, его деятельным и активным соправителем. Отец любил своего первенца, гордился им. Полюбился Иван Молодой и простому народу за храбрость на войне, за спокойствие и мудрость в делах мирных. Заболел он опасным недугом — ломотой в ногах. В Москве в то время служил лекарем Мистр Леон из Италии. Он во всеуслышание заявил великому князю, что вылечит любимого сына его, а если нет, добавил гордо врач, «то вели меня казнить смертной казнью». Ну уж об этом он мог бы и не просить. За пять лет до болезни Ивана Молодого немецкий врач Антон, как считают летописцы, уморил лекарствами одного татарского князька, проживавшего в Москве. Несчастные родственники умершего отправились прямиком к великому князю. Иван III выслушал их и моментально принял решение выдать им немца-лекаря. Он прекрасно знал, что сделают с ним татары и как отреагируют на это специалисты разных стран Европы, которых русские послы зазывали в Москву. Татары отблагодарили чуткого к чужому горю великого князя, взяли под руки горе-врача и повели его, грустно дрожащего, к Москворецкому мосту. Там шумно текла река. Там татары и зарезали немца-врача.
Этот случай напугал и оскорбил иностранцев, а Аристотель Фиораванти вообще чуть не покинул Москву. Иван III Васильевич узнал о его намерении и распорядился по-своему: отправил великого зодчего, инженера, строителя под домашний арест, естественно, под арест в московском доме, а не в итальянском. Аристотель некоторое время побуянил, а затем остыл, понял, что в строгости своей Иван III не только прав, но и справедлив. Разве разные прохиндеи, в том числе и врачи, не могли попользоваться случаем и явиться в русский город, ни бельмеса не понимая в медицине?! Деньги в Москве платили хорошие, здоровье у местных жителей было отменное, почему бы и не рискнуть? Аристотель понял это, уезжать из Руси раздумал, а к тому времени великий князь простил его, и знаменитый человек остался в Москве.