Галлюциногены по своей структуре очень похожи на моноаминовые медиаторы; это позволяет допустить, что они оказывают сильные воздействия на сознание, имитируя действие этих естественных медиаторов на синаптические рецепторы в головном мозгу. Мескалин содержит в своей структуре бензольное кольцо подобно дофамину и норадреналину. а псилоцибин и LSD - индольное кольцо серотонина.
За последние годы, после того как в мозгу был обнаружен новый класс химических соединений нейропептиды, число известных систем химических посредников в головном мозгу резко возросло. Эти молекулы представляют собой цепочки из аминокислотных остатков (от двух до 39); они обнаружены в нейронах и предположительно являются медиаторами. Некоторые из них были вначале идентифицированы как гормоны, выделяемые гипофизом (АКТГ, вазопрессин), как локальные гормоны кишечника (гастрин, холецистокинин) или как гормоны, выделяемые гипоталамусом для регуляции выделения других гормонов гипофизом - люлиберина (гормона, стимулирующего выделение лютеинизирующего гормона), соматостатина.
Самыми новыми и вызывающими наибольший интерес нейропептидами являются энкефалины и эндорфины - вещества, встречающиеся в головном мозгу в норме и удивительно сходные с морфием - наркотиком, извлекаемым из снотворного мака. Вслед за открытием этих пептидов последовало осознание того факта, что некоторые области головного мозга с высокой степенью сродства связывают препараты группы опия. Рецепторы опия обнаружены путем определения связывания меченых его соединений с частицами нейронных мембран. Такие методики нанесения радиоактивных меток на рецепторы разработаны тремя группами исследователей, руководимыми С. Снайдером (S. Snyder) и К. Пертом (С. Pert) в Медицинской школе университета Джонса Гопкинса, Э. Саймоном (Е. Simon) из Медицинской школы Ньюйоркского университета и Л. Терениусом (L. Terenius) из Упсальского университета. Эти исследователи установили, что рецепторы опия сосредоточены в тех участках головного и спинного мозга млекопитающих, которые имеют отношение к восприятию и интеграции боли и эмоций.
Затем в 1975 г. Дж. Хьюз (J. Hughes) и X. Костерлиц (Н. Kosterlitz) в Абердинском университете выделили из головного мозга два естественных пептида, которые тесно связываются с рецепторами опия, и назвали их энкефалинами. Оба энкефалина представляют собой цепочки, состоящие из пяти аминокислот в одинаковой последовательности, за исключением последней аминокислоты: в одном случае это метионин, а в другом - лейцин. Позднее из гипофиза были выделены другие морфиноподобные пептиды, названные эндорфинами. Недавно проведенные опыты показали, что некоторые процедуры, применяемые для устранения хронических болей,- иглоукалывание, прямая электрическая стимуляция головного мозга и даже гипноз, - возможно, действуют, вызывая выделение энкефалинов или эндорфинов в головном и спинном мозгу. Эта гипотеза основана на том, что эффективность всех этих процедур сильно снижается налоксаном (нарконом) - препаратом, который избирательно блокирует связывание морфина с рецептором опия.
Нейропептиды - короткие цепи аминокислот, обнаруженные в ткани мозга. Многие из них локализованы в аксонных окончаниях и высвобождаются из них под влиянием кальция, что дает основание считать их медиаторами. Однако нейропептиды отличаются от ранее идентифицированных медиаторов тем, что они организуют такие сложные явления, как жажда, память и половое поведение. Кроме того, они играют многообразную роль во многих других областях тела. Например, соматостатин подавляет выделение гормона роста гипофизом (у человека), регулирует секрецию инсулина и глюкагона поджелудочной железой и, по-видимому, функционирует в качестве медиатора в спинном и головном мозгу.
Показано, что многие нейропептиды, обнаруженные в головном мозгу млекопитающих, сосредоточены в окончаниях особых групп нейронов, и о некоторых из них известно, что выход их из аксонных окончаний зависит от кальция. Такие данные, а также наблюдение, что очень малые количества нейропептидов оказывают значительный эффект на активность нейронов или на поведение экспериментальных животных, в какой-то мере свидетельствуют в пользу того, что эти вещества вполне могут представлять собой новый класс медиаторов. Однако полученные данные еще не настолько убедительны, чтобы можно было считать это доказанным.
Пожалуй, самым первым кандидатом на статус медиатора среди нейропептидов является вещество Р - цепочка из 11 аминокислот. Оно присутствует во многих специфических нейронных путях в головном мозгу, а также в первичных сенсорных волокнах периферических нервов. Некоторые из этих сенсорных нейронов, тела которых лежат в сенсорных ганглиях по обе стороны спинного мозга, содержат вещество Р и выделяют его из своих аксонных окончаний в синапсах со спинальными нейронами. Поскольку вещество Р возбуждает те спинальные нейроны, которые легче всего реагируют на болевые стимулы, было высказано предположение, что оно служит сенсорным медиатором, специфически связанным с передачей информации о боли от периферических болевых рецепторов в центральную нервную систему.
Морфиноподобный пептид энкефалин тоже в изобилии содержится в мелких нейронах в той части спинного мозга, куда приходят волокна, содержащие вещество Р. Мы с Т. Джесселом (Т. Jessel) в Отделе нейрохимической фармакологии Британского совета медицинских исследований показали, что энкефалин и препараты опия способны подавлять выделение вещества Р из сенсорных волокон. Поэтому нейроны, содержащие энкефалин, могут регулировать поступление болевых сигналов в головной мозг, модулируя выделение вещества Р на уровне первого переключения в центральной нервной системе. Подобные же тормозные взаимодействия возможны и на более высоких уровнях мозга. Вещество Р - не единственный предполагаемый медиатор, локализующийся, как показано, в сенсорных нейронах; к таким же идентифицированным к настоящему времени веществам относятся ангиотензин, холецистокинин, соматостатин и глутаминовая кислота. Таким образом, по мере того как все больше становится известно о сенсорных медиаторах и их модуляционных механизмах в спинном мозгу, начинает возникать картина поразительной химической сложности.
Замечательное свойство нейропептидов мозга состоит в глобальном характере некоторых их эффектов. Введение очень малых количеств нейропептида (обычно прямо в головной мозг, чтобы обойти гематоэнцефалический барьер) вызывает у экспериментального животного сложное и весьма своеобразное поведение. Например, введение в мозг нескольких нанограммов нейропептида ангиотензина II приводит к тому, что животные интенсивно и долго пьют, хотя до этого не испытывали жажды. Другой пептид - гормон люлиберин, при введении его в головной мозг самке крысы создает характерное для самки половое поведение. Еще поразительнее, что, как показал Д. де Виед (D. de Wied) с сотрудниками из Утрехтского университета, введение малых количеств нейропептида вазопрессина лабораторным животным заметно улучшает запоминание действий, которым их обучили. Теперь проводятся предварительные клинические испытания этого препарата, чтобы установить, может ли он дать эффект в случаях потери памяти.
Гипотетический воротный механизм в первом синаптическом переключении, возможно, регулирует передачу информации о боли от периферических болевых рецепторов к головному мозгу. В задних рогах спинного мозга вставочные нейроны, содержащие пептидный медиатор энкефалин, образуют синапсы на аксонных окончаниях болевых нейронов, которые в качестве медиатора используют вещество Р. Выделяемый вставочными нейронами энкефалин тормозит выход этого вещества, из-за чего воспринимающий нейрон в спинном мозгу получает меньше возбуждающей стимуляции и поэтому посылает в головной мозг меньше связанных с болью импульсов. Такие опийные препараты, как морфий, по-видимому, связываются с незанятыми рецепторами энкефалина, имитируя подавление боли, производимое энкефалиновой системой.