Несмотря на его предполагаемое намерение захватить Наруто, единственная и настоящая причина возвращения Итачи в Коноху заключалась в том, чтобы после смерти Сандайме напомнить Шимура Данзо и остальным членам совета селения о том, что он всё ещё жив, а также о том, чтобы они не смели причинить вред Саске.
Миссия по возвращению Саске
Итачи, как и все члены Акацки, присутствует на собрании организации, где обсуждается, что Орочимару взял под свою опеку Саске. Также, обговариваются дальнейшие действия организации.
Миссия по спасению Казекаге
Итачи в сражении с Какаши
Во время извлечения Ичиби, Акацки узнают, что шиноби из Конохи раскрыли их местоположение. Подобно тому, как Кисаме добровольно вызывается задержать команду Гая, Итачи решает остановить команду Какаши. Нагато использует свою Кьёмен Шуджа но Дзюцу и создаёт двойника Итачи, которым тот управляет на расстоянии. Команда Какаши начинает сражаться против Итачи, который удивляется росту Наруто, что, однако, не мешает ему с лёгкостью поймать того в Гендзюцу. Он мучает Наруто его неудачами в спасении своих друзей, особенно Саске, но вскоре Гендзюцу прерывают его товарищи по команде. Фальшивое тело Итачи, не владея его полной силой, оказывается побеждено Одама Расенганом Наруто. Тем не менее, ему удаётся задержать их на нужное количество времени, благодаря чему Акацки успешно запечатывают Ичиби.
Миссия по подавлению Акацки
Итачи, подобно другим членам организации, присутствует при запечатывании Ниби.
Миссия по поиску Итачи
Кисаме удаётся победить Роши, в то время, как Итачи наблюдает за боем. Затем, он, вместе с Кисаме, относит тело Джинчурики в убежище Акацки, где они извлекают Биджу. Перед этим, лидер Акацки сообщает, что Саске убил Орочимару, а его следующей целью является Итачи. После запечатывания Йонби, Дейдара и Тоби отправляются за Саске. Позднее, до членов Акацки доходят новости, что все трое погибли. Когда Кисаме говорит Итачи, что теперь он - последний из клана Учиха, тот отвечает, что Саске всё ещё жив. Также он намекает на выжившего Учиха Мадару.
История о галантном Джирайе
Итачи разговаривает с Наруто
Понимая, что его конец близок, Итачи посылает своего Каге Буншин найти Наруто. Когда тот предпринимает попытку атаковать, Итачи говорит, что просто хочет поговорить. Поймав Наруто в Гендзюцу, Итачи спрашивает его, почему Саске так дорог для него. В ответ на это, Наруто говорит, что, в отличие от Итачи, он относится к Саске, как к брату, и сделает всё, чтобы вернуть его. Итачи улыбается, после чего в рот Наруто влетает ворона. Итачи объясняет это тем, что он только что передал Наруто часть своей силы.
Через некоторое время, Итачи посылает своего клона навстречу Саске и его команде. Саске атакует его своим Чидори Эйсо, демонстрируя свои новые способности. Через клона, Итачи предлагает Саске сразиться с ним в последний раз, чтобы испытать его новую силу.
Предначертанная битва между братьями
Итачи против Саске
Итачи просит Кисаме не подпускать никого к убежищу Учиха кроме своего младшего брата. Когда Саске приходит к брату, они обмениваются Гендзюцу. По просьбе Саске, Итачи рассказывает ему о таинственном Тоби, более известном как Учиха Мадара, а также о секрете Мангекё Шарингана и Вечного Мангекё Шарингана. Итачи, будучи разочарованным, что Саске не пробудил Мангекё Шаринган, заявляет, что с помощью него он станет вторым человеком в истории, кому удастся обуздать силу Вечного Мангекё Шарингана. Обмен Гендзюцу заканчивается, когда Саске вырывается из Тсукуёми Итачи. Таким образом, начинается настоящая битва. В ходе битвы, они оказываются на крыше, где пытаются пересилить Катон: Гокакью но Дзюцу друг друга. Чтобы пересилить пламя брата, Итачи активирует Аматерасу и, казалось бы, сжигает его заживо. Тем не менее, Саске удаётся сбросить кожу и застать Итачи врасплох своими Катон: Горьюка но Дзюцу. Итачи уворачивается от атак, но Саске сообщает ему, что Итачи не был их целью.
Итачи запечатывает Орочимару
После атаки Саске, в небе формируются грозовые облака и полыхают молнии, что позволяет Саске использовать на Итачи Кирин. Хотя убежище было уничтожено, Итачи удаётся выжить благодаря Сусаноо. Под самый конец сражения, у Саске не остаётся чакры, и Орочимару, заключённый в нем, вырывается на свободу. Активировав Сусаноо, Итачи начинает медленно надвигаться на Саске. Тем не менее, Итачи запечатывает Саннина, и, понимая, что его силы на исходе, передаёт Саске часть своей силы, после чего, умирает из-за неизвестной болезни. Перед смертью, он извиняется перед Саске с улыбкой на лице.