При подобного рода обстоятельствах любая другая женщина никогда бы не нашла себе нового мужа. Людская молва называла Лукрецию «самой большой блудницей из всех, когда-либо живших в Риме». Но претенденты на ее руку не переводились. В августе 1498 года Лукрецию вновь выдали замуж. Вторым ее мужем стал семнадцатилетний Альфонсо Арагонский, герцог Бишелье, незаконнорожденный сын короля Неаполя. Лукреция стала герцогиней и принцессой Салерно. Женщина влюбилась в своего нового мужа и неплохо с ним ладила. Через шесть месяцев она забеременела. Первого ноября 1499 года у них родился сын. Но люди, преграждавшие путь семейству Борджиа, имели склонность умирать, а Альфонсо Арагонский вдруг стал им очень неудобен.
Политика в эпоху Возрождения была не менее запутана, чем итальянские спагетти на вашей тарелке. Извините за сравнение. Постараюсь изложить все как можно проще. Чезаре, который недавно женился на француженке знатного происхождения, хотел, чтобы Франция оказала ему помощь в завоевании городов-государств на юге Италии. Поскольку Франция вела войну с Неаполитанским королевством, брак Лукреции с ее врагом мешал «семейному бизнесу» Борджиа. Итак, в 1500 году «неизвестные» убийцы напали на Альфонсо на площади Святого Петра в Риме и нанесли мужчине несколько ран, от которых он, впрочем, не умер. Лукреция преданно ухаживала за раненным мужем, но позже его задушили в собственной постели. Современник писал об этом происшествии так: «Поскольку дон Альфонсо не пожелал умереть от нанесенных ему ран, его удавили на собственном ложе». Кто был истинным виновником убийства, не составляло секрета – все улики указывали на Чезаре. Последний утверждал, что его зять пытался убить его из арбалета, когда Чезаре вышел в свой сад, поэтому Альфонсо Арагонский заслуживал смерти. Никто ему не поверил. Ходили слухи, что Чезаре убил мужа сестры не только потому, что тот препятствовал его союзу с Францией, но и потому, что Альфонсо занял место в сердце Лукреции, которое ранее принадлежало ему, Чезаре.
Смерть мужа произвела на женщину ужасное впечатление. По словам ее бывшего наставника, который был свидетелем обоих нападений, Лукреция наполнила залы дворца «стенаниями, рыданиями и завыванием». Ее непрекращающиеся вопли и проклятия в адрес брата и отца, который на этот раз был ни при чем, сносить было невозможно, и Лукрецию вместе с маленьким сыном отослали в Непи, небольшой городишко, расположенный в тридцати километрах к северу от Рима, справляться со своим горем. И этого от нее добились. Несмотря на любовь к мужу, отца Лукреция тоже любила, а о степени привязанности к брату Чезаре можно строить какие угодно предположения. Вскоре она их простила. Следующей задачей, стоявшей на повестке дня, было найти для Лукреции мужа с достаточно высоким общественным статусом.
В третий и последний раз Лукреция встала под венец с еще одним Альфонсо, Альфонсо д’Эсте, герцогом Феррарским. На этот раз брак предваряли хитрые игры. Сначала Лукреция не хотела выходить замуж, жалуясь отцу, что всех ее мужей «настигает злой рок». В свою очередь Эрколе Первый д’Эсте, отец Альфонсо, не особо доверял Борджиа. Несколько лет ушло на предварительные переговоры. Придворные расписывали герцогу Эрколе скромность, набожность и здравомыслие Лукреции. Вскоре и она сама, поддавшись честолюбию, завязала переписку с будущим свекром, желая произвести на него благоприятное впечатление. В конечном счете политическое влияние Борджиа, богатое приданое невесты и личное обаяние Лукреции сделали свое дело. Женщина в очередной раз покорилась воле семьи и, оставив в Риме двухлетнего сына, уехала венчаться с герцогом.
После третьего замужества общественное мнение насчет Лукреции начало смягчаться. Даже шпион, находившийся на службе у ее золовки, не питающей особого доверия к своей невестке, докладывал, что «с каждым днем она производит на меня все лучшее и лучшее впечатление». Лукреция – «синьора благонамеренная и проницательная, так что в беседе с нею приходится не давать воли своему острословию». Наперекор первоначальным опасениям Альфонсо, они с Лукрецией прекрасно поладили в постели. Дни, правда, герцог проводил в тавернах с уличными проститутками, но по ночам отправлялся к жене. Отношение к ней родственников со стороны мужа также улучшалось, что было как нельзя кстати, потому что колесо фортуны семейства Борджиа стремительно катилось под гору.