В самом конце XIX века начали накапливаться кардинально важные сведения о роли случайно возникающих наследуемых изменений, которые позже стали называть мутациями. В 1899 году академик Петербургской академии наук Сергей Иванович Коржинский (1861 — 1900) описал явление внезапного и решительного изменения наследственности самых разных организмов. Изменения с момента своего возникновения передавались потомкам. Он зафиксировал разнообразные примеры таких внезапных наследуемых изменений (внезапно возникшую безрогость у быков; внезапную и с момента появления стойко передаваемую потомкам черноту одного плеча павлина; цельность пластинки листа у земляники и другие). Гетерогенные особи возникали нечасто среди нормальных особей и всегда без всякой связи с изменениями внешней среды, что дало основание Коржинскому твердо заявить, что процесс возникновения гетерогенных особей дает начало возникновению новых видов. Он сделал решительный и чрезвычайно важный вывод: «…среди потомства, происходящего от нормальных представителей какого-нибудь вида или расы и развивающихся при одних и тех же условиях, неожиданно появляются отдельные индивидуумы, более или менее отклоняющиеся от остальных родителей. Эти уклонения бывают довольно значительны и выражаются целым рядом признаков, чаще же ограничиваются немногими или даже одним каким-нибудь отличием. Но замечательно, что эти признаки обладают большим постоянством и неизменно передаются по наследству из поколения в поколение. Таким образом сразу возникает особая раса, столь же прочная и постоянная, как и те, которые существуют с незапамятных времен». Коржинский гениально отметил главное отличие отклонений, названных им гетерогенными, от обычных флуктуаций признаков (он именовал последние индивидуальными вариациями): первые, по его утверждению, наследовались, а вторые не влияли на наследственный аппарат; позже их назвали модификациями.
Не менее гениальным было то, что он, подобно Г. Менделю, четко указал на место средоточия структур, несущих наследственную память, — половые клетки. В приложении к растениям он писал: «Причина гетерогенезиса заключается в каких-нибудь изменениях, совершающихся в половых продуктах — в пыльце или семяпочке». Он перечислил четыре отличительных свойства гетерогенных перерождений: неизменная единичность возникновения, полная независимость от внешних условий, наследуемость и разнонаправленность.
Подробно описав примеры многих гетерогенных вариаций, он предложил вместо теории отбора свою «теорию гетерогенезиса». В отличие от Дарвина, объяснявшего процесс эволюции медленным накоплением мелких признаков и их закреплением за счет естественного отбора, Коржинский предложил объяснять эволюцию внезапным появлением новых наследуемых форм. Он не использовал термин «мутации», но по сути описал именно возникновение мутаций генов. Поразительно, что он сделал это за год до того, как зародилась сама наука генетика (ее рождение обычно относят к 1900 году).
Преждевременная смерть в 1900 году в возрасте 39 лет не дала возможности Коржинскому широко распропагандировать свою теорию гетерогенезиса, и его имя осталось малоизвестным в мировой науке. Лавры первооткрывателя мутационной теории достались голландскому ботанику Хуго де Фризу (1848 — 1935), который двумя годами позже Коржинского опубликовал труд о появлении мутаций и их роли в эволюции живых существ на Земле. В 1901 году де Фриз опубликовал первый том «Мутационной теории», а в 1903-м — второй том. Он заявил, что обосновал возможность внезапного изменения организмов, в результате которых возникают формы, вполне подпадающие под определение новых видов. Этот вывод он сделал на основании специальных экспериментов с растениями вида энотера (русское название «ослинник»). В 1886 году он высадил 9 экземпляров растений вида энотера Ламарка (Oenothera Lamarсkiana), завезенных в Европу из Северной Америки. Через 2 года у него уже было 15 тысяч потомков первоначальных растений, среди которых появилось 10 измененных по внешнему виду: 5 карликовых (менее четверти высоты нормальных растений) и 5 необычайно широколиственных. Продолжая высевать год за годом все новые поколения нормальных растений и отдельно от них измененные формы, де Фриз изучил 7 поколений (общим числом 53 тысячи экземпляров) и убедился, что внезапно возникшие карлики и формы с необычайно широкими листьями стойко сохраняли новые признаки. Де Фриз написал, что если бы ботаники встретили в природе подобные формы, они, несомненно, отнесли бы их к разным видам (так серьезно отличались они по внешнему виду от растений вида энотера Ламарка). Поэтому де Фриз дал им новые ботанические названия — Oenothera nanella и Oenothera lata. Вскоре он выявил среди массы растений энотеры гигантскую форму, белолистную энотеру, продолговатолистную и другие. Мутанты появлялись среди тысяч нормальных растений достаточно редко, но они сохраняли измененные признаки в поколениях, то есть были настоящими мутантами, а не модификациями. Автор сделал такое заключение: «…виды происходят не путем постепенного превращения вида в вид, а ступенчатым путем. Каждая новая появляющаяся форма образует новую ступень и отделяется совершенно резко и полностью в качестве нового вида от прежде существовавшего вида, из которого она произошла. Новый вид при этом появляется сразу, он возникает из прежнего без какой-либо подготовки, без переходов». Это заключение, сформулированное де Фризом в книге «Виды и разновидности и их происхождение путем мутации», написанной на основании лекций, прочитанных в Калифорнийском университете в Америке в 1904 году, казалось бы, ставило крест на дарвинизме.