Прототип XP-51B впервые был поднят в воздух Бобом Чилтоном 30 ноября 1942 года. Выяснилось, что химическая реакция между материалами, из которых была выполнена система охлаждения, и гликолевым теплоносителем приводила к засорению радиатора. В го же время, из-за введения в конструкцию вторичного теплообменника, потребовалось увеличить размеры радиатора и, соответственно, его воздухозаборника. Новая конструкция создавала в полёте сильный шум и ее пришлось переделать. Новый воздухозаборник установили на втором XP-51В, 41-37469. Испытания показали, что максимальная скорость и потолок ХP-51В увеличились по сравнению с «Мустангами», оснащенными моторами «Алиссон», на 80,4 км/ч и 3000 м соответственно. Предварительные оценки, сделанные инженерами «Норт Америкэн», были столь впечатляющими, что Армейский авиакорпус заказал 400 P-51B за три месяца до первого испытательного полёта XP-51B.
Завод фирмы в Лос-Анджелесе не мог справиться с заказом на 400 самолётов от ВВС США и 1000 самолётов от RAF. Требовалось второе предприятие. «Норт Американ» имела второй завод в Далласе, Техас, но он был занят производством бомбардировщиков В-24 «Либерейтор». Дополнительный заказ на ещё 1350 P-51В от ВВС США поставил точку в этом деле — в Далласе перешли на выпуск «Мустангов». Изготовленные там самолеты практически не отличались от машин, выпускавшихся в Лос-Анджелесе, но имели обозначение P-51С. Первый серийный P-51В взлетел 5 мая 1943 года, а в августе состоялся первый полёт серийного P-51С.
Первые серийные «Мустанги» с моторами «Мерлин» появились в Европе в сентябре 1943 года. После расконсервации и сборки, 11 ноября 1943 года, новые самолёты были переданы 354-й FG, базировавшейся в Бокстеде. Интересно отметить, что 354-я FG, входившая тогда в состав 9-й Воздушной Армии, являлась подразделением истребителей-бомбардировщиков! ВВС США все ещё не верили в P-51, несмотря на то, что его дальность была вдвое больше, чем у любою другого истребителя на европейском ТВД, да и остальные лётные характеристики были просто великолепными. Только командование 8-й Воздушной Армии видело в P-51 тот истребитель, который сможет защитить его бомбардировщики на всём пути к целям в Германии и обратно. Оно настаивало на том. чтобы 354-й группе поручили задачи сопровождения. Первый боевой вылет на P-51 В пилоты 354-й группы выполнили 1 декабря 1943 года, проведя ознакомительный полёт над территорией оккупированных Бельгии и Франции. В тот лень группу вел полковник Дон Блейксли — легендарный ветеран эскадрильи «Eagle», командовавший в то время 4-й FG. Все самолёты благополучно вернулись на базу, хотя один из них получил незначительные повреждения от огня зениток. Первый раз на сопровождение группа вылетела 5 декабря 1943 года. Цель находилась в Амьене, Франция, и никакого сопротивления со стороны истребителей Люфтваффе не было.
Впервые 354-я группа столкнулась с самолётами противника 11 декабря 1943 года, когда сопровождала своих «больших друзей» к Эмдену. Немцы в бой не вступали и стороны разошлись без потерь. 13 декабря 354-я группа эскортировала бомбардировщики при налёте на Киль, располагавшийся в 772 км от Бокстеда — самое большое расстояние, на которое когда-либо проникали истребители Союзников на территорию Германии. Группа немецких истребителей Bf 110 пыталась атаковать эскортируемые бомбардировщики. «Мустанги» отразили атаку. Лейтенант Глен Иглетон добился нескольких попаданий во вражеский самолёт, но ему пришлось вернуться в строй. Во время налёта на Бремен 16 декабря лейтенант Чарльз Гамм сбил Bf 110, который стал первой подтверждённой победой P-51В в ходе войны. В общей сложности пилоты 354-й FG одержали ещё 700 воздушных побед — больше, чем любое другое подразделение Союзников во Второй Мировой войне!
Доработки P-51В/С продолжались в ходе серийного производства. Начиная с серий P-51B-10 и С-5, стали устанавливать новый мотор V-1650-7. Его мощность возросла до 1590 л.с. на высоте 2590 м. Установка топливного бака ёмкостью 321 литр за местом пилота позволила ещё увеличить и без того феноменальную дальность полёта P-51В. Правда, установка бака несколько повлияла на управляемость, но эту проблему впоследствии решили установкой цельнометаллических рулей высоты.
Британцы начали использовать P-51B/С, которым они присвоили обозначение «Мустанг III», в феврале 1944 года, когда первые самолёты нового типа поступили на вооружение 19-й эскадрильи. Англичане доработали свои самолёты, установив на них новый выпуклый фонарь кабины, называвшийся «колпаком Малькольма», который значительно улучшал обзор. Несмотря на то, что это было британской разработкой, американские истребительные группы тоже постарались обзавестись такими фонарями, бывшими в страшном дефиците.