В высоких дозах (10 мг/кг массы тела в сутки или более) теофиллин может вызвать нежелательные эффекты. Самыми частыми и рано возникающими нежелательными эффектами являются симптомы со стороны ЖКТ – тошнота и рвота Тео- филлиновая интоксикация может проявляться судорогами и даже привести к летальному исходу, причем без предшествующих признаков гиперстимуляции ЦНС. Нежелательные реакции включают тахикардию, аритмии, иногда перевозбуждение дыхательного центра.
Как правило, при концентрациях препарата в сыворотке до 15 мкг/мл серьезные токсические эффекты не возникают. Индивидуальная потребность больных в препарате может варьировать, но общая тактика при длительной терапии теофиллином заключается в поддержании сывороточной концентрации препарата в пределах 5–15 мкг/мл (28–85 мкМ/мл). В начале лечения большими дозами теофиллина (10 мг/кг массы тела в сутки или более), а также в процессе лечения рекомендуется регулярно мониторировать сывороточные концентрации теофиллина. При приеме меньших доз препарата мониторинг рекомендуется проводить, если у больного появляются побочные реакции или возникают состояния, изменяющие метаболизм теофиллина (лихорадка, беременность, болезни печени, застойная сердечная недостаточность), а также при приеме таких лекарств, как циметидин, хинолоны и макролиды.
Препараты из группы $,-агонистов бывают короткого и длительного действия. Первые имеют продолжительность действия от 4 до 6 ч, вторые обладают бронхорасширяющей активностью, которая продолжается не менее 12 ч.
Ингаляционные бета2-агонисты длительного действия расслабляют гладкую мускулатуру бронхов, усиливают мукоцилиар- ный клиренс, уменьшают сосудистую проницаемость и могут подавлять высвобождение медиаторов из тучных клеток и ба- зофилов. В табл. 34 сравниваются начало и продолжительность действия различных ингаляционных р,-агонистов.
Исследования биоптатов показывают, что при продолжительном лечении ингаляционными бета2-агонистами длительного действия признаки хронического воспаления в дыхательных путях у больных БА уменьшаются. Лечение ингаляционными бета2-агонистами длительного действия по бронхорасширяющему эффекту сопоставимо с пероральной терапией или превосходит ее.
Назначают ингаляционные бета2-агонисты длительного действия, когда стандартные начальные дозы ингаляционных ГКС не позволяют достичь контроля БА, это дает лучший эффект, чем просто увеличение дозы ингаляционных ГКС в 2 раза. Прием бета2-агонистов всегда должен сочетаться с приемом ингаляционных ГКС. Для этого более удобно использовать ингаляторы с фиксированными комбинациями препаратов (флютиказона пропионат и сальметерол, будесонид и формотерол).
| Начало действия | Продолжительность действия | |
|---|---|---|
| короткая | длительная | |
| Быстрое | Фенотерол | Формотерол |
| Пирбутерол | ||
| Прокатерол | ||
| Сальбутамол (альбутерол) | ||
| Тербуталин | ||
| Медленное | Сальметерол | |
Ингаляционные бета2-агонисты длительного действия можно применять также для профилактики бронхоспазма, спровоцированного физической нагрузкой. Продолжительность расширения бронхов и защиты от действия факторов, вызывающих бронхоспазм, при применении сальметерола и формотерола одинакова, однако между ними существуют фармакологические различия. Формотерол имеет более быстрое начало действия, чем сальметерол, что делает его подходящим как для купирования симптомов, так и для их профилактики.
При ингаляционном введении р.,-агонисты длительного действия вызывают меньше нежелательных системных эффектов, чем при пероральном приеме.
Пероральные бета2-агонисты длительного действия (‹сальбутамол или тербуталин длительного действия, а также бомбутерт – пролекарство, которое в организме превращается в тербуталин) могут быть полезными для контроля ночных симптомов БА. Их можно использовать в дополнение к ингаляционным ГКС, если стандартные дозы последних не обеспечивают достаточного контроля ночных симптомов. Бамбутерол столь же эффективен, как и сальметерол в лечении БА у больных, плохо отвечающих на монотерапию низкими дозами ингаляционных ГКС, хотя чаще вызывает нежелательные эффекты.
Возможные нежелательные эффекты включают стимуляцию тахикардии, повышение АД, тревогу, тремор скелетной мускулатуры, гипокалиемию и могут потенцироваться приемом теофиллина.
К антилейкотриеновым препаратам относятся антагонисты рецепторов к цистеинил-лейкотриену (цис-ЛТ1) (монтелукаст, пранлукаст, зафирлукаст) и ингибитор 5-ли- пооксигеназы (зилеутон).
Ингибиторы 5-липооксигеназы подавляют синтез всех лейкотриенов. Антагонисты рецепторов лейкотриена блокируют цис-JITl-рецепторы гладкой мускулатуры бронхов и других клеток и тем самым угнетают эффекты лейкотриенов, которые высвобождаются из тучных клеток. Эти механизмы уменьшают бронхоконстрикцию, индуцированную аллергенами, физической нагрузкой и диоксидом серы. Кроме того, есть данные о некотором противовоспалительном действии этих препаратов.
Клинические исследования показали, что антилейкотрие- новые средства обладают слабым и нестойким бронхорасши- ряющим эффектом, уменьшают выраженность симптомов, улучшают функцию внешнего дыхания и уменьшают число обострений БА. Их эффективность ниже, чем у ингаляционных ГКС. Использование антилейкотриеновых препаратов в качестве дополнения к лечению позволяет снизить дозы, но не заменить ингаляционные ГКС у больных с умеренной и тяжелой БА. В качестве дополнительного компонента терапии эти средства менее эффективны, чем ингаляционные р.,-агонисты длительного действия. Наиболее хороший эффект антилейко- триеновые средства дают при аспириновой астме.
Антилейкотриеновые препараты обычно хорошо переносятся. Имеется только несколько сообщений о развитии синдрома Churg-Strauss на фоне лечения данными препаратами и о гепатотоксичности зилеутона.
Для снижения потребности в пероральных ГКС в случае их плохой переносимости применяют иммуномодуляторы (тролеандамицин, метотрексат, циклоспорин, препараты золота) и некоторые макролиды. Эти лекарства следует назначать только отдельным пациентам под наблюдением пульмонолога, поскольку их возможный эффект по снижению дозы стероидов может не оправдать риска нежелательных действий. Показано, что небольшое преимущество от назначения мето- трексата, сопровождается высокой частотой побочных реакций. Некоторые макролиды, принимаемые одновременно с ме- тилпреднизолоном, тормозят метаболизм последнего, это дает возможность снижения дозы стероидов.
Ингаляционные бета2-агонисты быстрого действия (симпатомиметики) оказывают бронхорасширяющий эффект и обеспечивают быстрое купирование симптомов БА. К ним относятся сальбутамол (альбутерол), тербуталин, фенотерол, репротерол и пирбутерол. Эффект от лечения ингаляционными бета2-агонистами быстрого действия сопоставим и даже превосходит по бронхорасширяющей эффективности пероральную терапию. Ингаляционные бета2-агонисты быстрого действия являются препаратами выбора для лечения острых приступов БА и профилактики БА, провоцируемой физическими нагрузками. Ингаляционные бета-агонисты быстрого действия применяют для купирования эпизодического бронхо- спазма. Рекомендуется использовать ингаляционные р,-аго- нисты быстрого действия «по потребности», только для контроля симптомов. Частое или регулярное применение ингаляционных бета2-агонистов быстрого действия не позволяет адекватно контролировать симптомы БА, показатели спирометрии или бронхиальную гиперреактивность и может привести к увеличению тяжести БА.