Абсолютно необходимое условие развития ОРЛ – персистирование бета-гемолитического стрептококка в верхних дыхательных путях человека, восприимчивого к этой инфекции вследствие врожденных и (или) приобретенных особенностей иммунной системы. Иными словами, этиологическими факторами ревматического поражения являются:
1. бета-гемолитический стрептококк группы А;
2. особенности иммунной системы организма хозяина.
Стрептококки – грамположительные кокки, которые часто колонизируют кожу и ротоглотку. Они могут вызвать как гнойные (например, фарингит, импетиго, панникулит, миозит, пневмония, послеродовой сепсис), так и негнойные болезни (например, ревматическую лихорадку, острый постстрептококковый гломерулонефрит).
Стенка стрептококка имеет три слоя: внешний, сформированный белковыми антигенами; средний, содержащий специфи-ческие углеводы; внутренний, состоящий из мукопептидов.
Белковый слой состоит из трех белков – М, J и R. Главными факторами вирулентности стрептококков, которые заражают людей, является М-протеин и М-подобные белки. Они создают стрептококкам защиту от фагоцитоза и позволяют им выживать внутри нейтрофилов. Вариабельность N-окончания М-про- теинов обеспечила существование больше чем 130 различных М-серотипов. К ревматогенным серотипам относят МЗ, М5, Ml8, М24. М-антигены наиболее активно стимулируют продукцию специфических антител и являются иммунологически маркерными белками.
В зависимости от типа полисахаридов в среднем слое стрептококковых стенок р-гемолитические стрептококки раз-деляются на группы А, В, С, D и т. д. Доказана роль в патогенезе ОРЛ представителей группы A (Streptococcus pyogenes), а также, по некоторым данным, представителей групп С и G.
Внутренний слой клеточной оболочки содержит пептидо- гликан, который может вызвать образование подкожных узелков у кроликов, напоминающих таковые при остром ревматизме у человека.
Стрептококки группы А (СГА) секретируют 20 внеклеточных токсинов и ферментов, таких, как стрептолизины О и S, гиалуронидаза, протеиназы, дезоксирибонуклеаза и т. д. Стреп- толизин О активно индуцирует выработку антител, являющихся полезными маркерами СГА инфекции и ее негнойных осложнений.
СГА вызывает только острые инфекции, поэтому наличие хронического тонзиллита не является для ОРЛ этиологически значимым фактором.
Возникновение ревматизма после стрептококковой инфекции верхних дыхательных путей, по всей видимости, обусловлено высокой генетически детерминированной восприимчивостью, реализуемой иммунными механизмами. Необходимость специальной предрасположенности к развитию ревматизма подтверждают данные эпидемиологических исследований. Известно, что после острого фарингита, вызванного СГА, ОРЛ заболевает не более 0,3% лиц в популяции и до 3% в закрытых и полузакрытых коллективах, в то же время, распространенность болезни среди родственников 1-й степени родства значительно выше по сравнению с таковой в общей популяции. Существуют две конкурирующие гипотезы: первая объясняет наследственную передачу наличием аутосомно-рецес- сивного гена восприимчивости к OPJ1 с ограниченной пене- трантностью, согласно второй – для OPJ1 наиболее вероятна мультифакториальная модель наследования. Обосновывают вторую гипотезу результатами наблюдений за моно- и дизигот- ными близнецами, данными о преимущественном поражении лиц женского пола, а также наличием клинического полиморфизма и ассоциации заболевания с группами крови (А и В), фенотипами кислой эритроцитарной фосфатазы СС, В-лим- фоцитарным аллоантигеном D8/17, продуктами генов системы МНС (DR5, DR7, Cw2, Cw3).
Исследования последних лет позволяют предположить, что какую-то роль в этиологии OPJI способны играть вирусы. Из-вестно, что вирусы могут вызвать миокардиты и спровоцировать возникновение атеросклеротических поражений сердца и сосудов, но вклад этих возбудителей в патогенез OPJI неясен. Возможно, вирусы просто подготавливают почву для развития ревматизма индуцируя иммунодефицитное состояние.
Сложность в изучении патогенеза OPJ1 связана с тем, что все предпринятые за последние полвека попытки мо-делировать болезнь у животных не увенчались успехом. Раз-нообразные стрептококковые антигены вводили самым разным животным. Это почти всегда приводило к возникновению заболевания, однако ни одна из моделей не повторила острую ревматическую лихорадку или ревматическую болезнь сердца поскольку единственным известным естественным хозяином (и резервуаром) для стрептококков группы А является человек.
Существует три главных варианта гипотезы патогенеза ОРЛ.
1. Прямое воздействие инфекции: стрептококки группы А разносятся по организму и, попадая в органы-мишени, вызывают в них инфекционное воспаление.
2. Поражение обусловлено прямым воздействием на органы-мишени стрептококкового токсина (преимущественно стрептолизина О).
3. Заболевание имеет аутоиммунную природу и возникает в результате антигенной мимикрии – сходства антигенов соеди-нительной ткани и стрептококка (вероятно, М-протеина).
В настоящее время считается, что все эти варианты являются необходимыми и обязательными компонентами патогенети-ческого процесса.
Острый стрептококковый фарингит, у большинства пациентов заканчивающийся полным выздоровлением, является не-обходимым этапом, предшествующим развитию ОРЛ.
На первом этапе заболевания бактерии прикрепляются к эпителию верхних отделов респираторного тракта, размножа-ются и выделяют ферменты, которые повреждают барьеры и позволяют возбудителю вторгаться в слизистую. Данный период может продолжаться до 4 дней (от момента инфицирования до первых клинических проявлений).
Иммунный ответ на вторжение стрептококка сначала разы-грывается по стандартному сценарию противоинфекционной защиты. Механизмы врожденного иммунитета обеспечивают развитие острого местного воспаления, манифестирующегося отеком и покраснением слизистой и болями в горле. Об активации макрофагов в этот период свидетельствует увеличение концентрации растворимого рецептора TNF и провоспалитель- ных цитокинов – интерлейкинов-1а и -1р, ответственных за появление таких симптомов, как лихорадка недомогание, го-ловная боль, лейкоцитоз. Эти проявления могут быть ярко вы-раженными, так как М-протеин обладает свойствами суперан-тигена, т. е. способен вызывать активацию не специфичных к данному антигену Т- и В-лимфоцитов без предварительного процессинга антигенпредставляющими клетками и без презен-тации этого антигена в комплексе с молекулами главного ком-плекса гистосовместимости класса II. Подтверждением активации Т-лимфоцитов служит обнаруживаемое у больных повышение уровня растворимого рецептора интерлейкина-2. Кроме того, М-протеин предохраняет бактерии от нейтрофильного фагоцитоза, что также смещает баланс в пользу агрессора.
Подключение к обороне механизмов адаптивного иммунитета можно определить по повышению титра антител к стреп- толизину О (CJIO). Это повышение выявляется примерно через неделю от первых клинических проявлений, достигает своего пика через 3–5 недель и спадает через 4–6 месяцев. СЛО – это высокоиммуногенный антиген. Он индуцирует гуморальный иммунный ответ у 80% людей после нелеченного фарингита, вызванного СГА. Адекватное лечение стрептококковой инфекции препаратами пенициллина снижает риск развития острой ревматической лихорадки по меньшей мере в 10 раз, однако полностью не предотвращает ее появления.
Второй этап заболевания – поражение сердца, суставов, со-судов и т. д. Развивается в среднем через 2 недели от начала Юа Зак 440 ~›Qn стрептококкового фарингита. Очевидно, что эти проявления не могут возникнуть при первом контакте со стрептококком – срок слишком короткий для накопления достаточного количества антител, именно поэтому необходимым условием является возникновение острого воспалительного процесса на фоне длительного персистирования СГА в организме (или рецидивы инфекции).
Следует отметить, что стрептококковая инфекция должна быть именно в верхних дыхательных путях. Показано, что хо-лестерин и экстракт из липидов кожи подавляют гемолитическую активность CJIO. Это объясняет, почему импетиго или рожа не приводят к ОРЛ.