Первые три года супружеской жизни были омрачены многими проблемами. После контузии, полученной во время второй мировой войны, у Джона были такие сильные боли в позвоночнике, что его дважды оперировали, в 1954 и в 1955 годах. Жаклин сопровождала мужа в Нью-Йорк, где ему делали операции, и жила у родственницы, Джин Смит. Состояние здоровья Джона долгое время внушало такое опасение, что даже приглашали священника и совершали обряд причащения. Когда ему стало лучше, Жеки читала ему книги вслух, играла с ним в шашки и пыталась развеселить его шуточными сюрпризами. Однажды она попросила известную актрису Грейс Келли переодеться медсестрой, которая пришла в палату Кеннеди и представилась: «Я ваша новая ночная дежурная», и до глубины души обиделась, что Кеннеди ее не узнал. В этот день он плохо себя чувствовал.
После выздоровления Кеннеди написал книгу «Профиль мужества», для которой Жеки помогала подыскивать материал, приводила в порядок записи. Джон нарисовал портреты сенаторов, которые благополучие нации ставили выше местных партикулярных интересов. За эту книгу он получил престижную премию Пулицера.
До сих пор Жаклин все удавалось в жизни, но в желании иметь детей ее постоянно преследовала неудача. В 1955 году у нее был выкидыш. Год спустя родилась мертвая девочка. 27 ноября 1957 года она родила дочь Каролину. Через три года, 25 ноября 1960 года, появился на свет Джон Фицджеральд-младший. Ее последний ребенок родился 7 августа 1963 года. Сына назвали Патрик Бувер, он прожил всего два дня. Всех детей Жаклин произвела на свет после кесарева сечения.
В августе 1956 года вместе с мужем она поехала в Чикаго на съезд демократов. В это время она была беременна, чувствовала себя плохо и почти весь день оставалась в номере отеля. Кеннеди надеялся, что его изберут кандидатом на должность вице-президента, но этого не произошло, и после съезда он уехал отдыхать на Французскую Ривьеру. 23 августа получил там известие о рождении у Жеки мертвого ребенка. У него не было никакого желания прерывать из-за этого отпуск, но один из близких друзей посоветовал ему: «Если хочешь когда-нибудь стать президентом, подними зад и поезжай к жене». Следующим самолетом он улетел домой.
Уже тогда стали распространяться слухи о том, что брак Кеннеди, возможно, скоро распадется, говорили, что старик Джо Кеннеди, отец Джона, дал Жаклин миллион долларов, чтобы она осталась с мужем.
Нет никакого сомнения в том, что в семейной жизни Джона и Жеки было достаточно конфликтов, но с другой стороны, нет никаких доказательств, что один из них думал о разводе. И в конце концов, рождение детей улучшило отношения между супругами.
В 1958 году Кеннеди вновь боролся за должность сенатора от штата Массачусетс в Вашингтоне. Жеки принимала участие в его успешной предвыборной борьбе. И однажды она пришла на собрание в экстравагантной шляпе. Увидев ее, Кеннеди воскликнул: «Что ты здесь делаешь? Ты хочешь испортить мне все выборы? Сними сейчас же эту шляпу!»
В 1960 году Кеннеди выставил свою кандидатуру на пост президента. Жеки была беременна, и Джон не хотел утомлять ее всеми неурядицами предвыборной борьбы, но упрекнул жену в том, что она ведет себя по отношению к избирателям слишком «аристократично» и этим может навредить ему. Жеки расплакалась.
Злые языки сплетничали, что «беременность» — только повод, чтобы отстранить ее от предвыборной борьбы и собрать больше голосов «будущему отцу». Рассказывали такой анекдот: «В ночь после выборов чета Кеннеди следила по телевидению за подсчетом голосов. Когда стало ясно, что Кеннеди победил, он сказал жене: „Теперь ты можешь вытащить эту подушку“».
В интервью Жеки уверяла: «Его жизнь — это моя жизнь». Молодая, красивая и интеллигентная супруга была сильным козырем на выборах. Даже Джон Кеннеди должен был признать, что на выступления Жеки «сбегается больше людей, чем на мои речи». Под заголовком «Кампания жены» она регулярно помещала комментарии о предвыборной борьбе, проводила пресс-конференции, встречалась с представительницами женских организаций, выступала с речами и по телевидению.
Она даже могла появиться в супермаркете с микрофоном в руке и сказать: «Продолжайте спокойно покупать, а я в это время расскажу вам что-нибудь о моем муже Джоне Ф. Кеннеди», и рассказывала о его участии во второй мировой войне, об успехах в конгрессе. Свою речь обычно заканчивала таким предложением: «Он беспокоится о благе нашей страны. Пожалуйста, голосуйте за него». В итальянских, французских и испанских жилых кварталах она говорила на их языке, что принесло мужу много голосов от этих этнических групп. Все это раздражало республиканцев, а Джон Кеннеди добавил как-то в шутку: «Смею вас уверить, что моя жена еще и по-английски говорит».