В 1557 году на смену умершему Великому магистру ордена Святого Иоанна выбрали Жана Паризо де Ла Валетт. На Родосе он был молодым рыцарем, но когда его избрали на этот пост, ему было уже шестьдесят три. Говорили, что «никто не мог превзойти его в чистоте помыслов», что он «олицетворял собой неиспорченную душу Гаскони». Даже в свои шестьдесят он обладал телом, похожим на закаленную сталь, и неунывающим духом. Он был единственным, кто все еще хотел уничтожить неверных, особенно турок, которые изгнали орден с Родоса.
Спустя восемь лет, после того как он стал Великим магистром, ему наконец представилась возможность осуществить свои планы. В 1565 году турки отправили огромные силы на захват Мальты. Сулейман все еще был султаном. Теперь его величали Сулейманом Великолепным, ему было за семьдесят, и его нога редко ступала на поле брани. Он поручил осаду Мальты своему помощнику; сам он никогда не покидал стен своего украшенного тюльпанами дворца Топкапи в Константинополе. Ла Валетту было столько же лет, сколько и Сулейману, тем не менее он лично возглавил свои войска. Теперь, спустя сорок три года после победы, одержанной Османской империей над рыцарями-иоаннитами, они должны были поменяться ролями.
Весной 1565 года турецкая армия покинула Константинополь и отправилась на Мальту. Хотя количество кораблей разных размеров — две тысячи, — возможно, преувеличено, но Средиземное море впервые увидело такой огромный флот, который перевозил около 50 000 солдат. Командиром был назначен Мустафа-паша, тот самый, чья атака во время осады Родоса провалилась и которого понизили в должности и отправили в Сирию. Последующие успехи в войнах против Персии и Венгрии позволили ему восстановить свое имя и положение. Сулейман назначил его главнокомандующим в этой операции, чтобы дать паше возможность отомстить ордену рыцарей-иоаннитов за прошлое унижение.
Среди защитников было 540 рыцарей, тысяча испанских солдат и 4 тысячи наемников и мальтийских жителей. При защите Родоса их силы были примерно такими же. Но Ла Валетту теперь был семьдесят один год.
А вот турки на Мальте утратили многие преимущества, которыми они пользовались на Родосе.
Прежде всего теперь их было вполовину меньше, чем тогда. К тому же на Мальте они не могли ожидать пополнения из Сирии или Египта. В предыдущей кампании они просто пересекли Малую Азию, а затем совершили короткий пятидесятикилометровый бросок из Мармариса на Родос. На этот раз весь их путь — свыше 1600 километров — пролегал по морю. Такое расстояние было трудно осилить далее с одними солдатами, но им приходилось везти также и припасы: пушки, ядра, порох и даже провиант. И все это нужно было доставить за один раз. В прошлый раз суда, пополняющие запасы, постоянно курсировали между Мармарисом и Родосом. В мальтийской кампании это было невозможно.
Конечно, Северная Африка была частью Османской империи. Однако султан вверил эту территорию пиратам Барбароссы, поэтому она не была под его непосредственной властью. Поэтому организовать доставку припасов на Мальту из Туниса, ближайшей точки Северной Африки, было невозможно.
В-третьих, рыцари укрепили несколько полуостровов, чтобы обеспечить защиту Мальты. Турки не могли сконцентрировать все свои силы в одном месте, как это было на Родосе. Защитники разделились, и нападающим пришлось сделать то же самое, хотя турки не были особенно сильны в тактике боя. Турецкая армия строилась по принципу массового применения силы, и перераспределение войск нанесло туркам больший урон, нежели ордену Святого Иоанна. Ла Валетт обнаружил, что одновременное ведение боя в двенадцати разных точках усиливало преимущества рыцарей.
В-четвертых, Мальта находилась рядом с Сицилией, которая в то время принадлежала Испании. Там правил Филипп II, сын Карла, которому не нравилось, что турецкая армия появилась на территории, граничащей с его собственной. Как только Османская империя решила захватить Мальту, Великий магистр обратился к испанскому королю с просьбой о помощи. Король пообещал прислать 16 000 человек. Ла Валетт сказал, что поверит королю только тогда, когда увидит солдат: в случае победы турок на Мальте самые большие потери понес бы испанский король.
Сражение началось в середине мая, после того как турки высадили на остров последние части своей армии. Они атаковали с яростью, какой иоанниты не видели даже на Родосе. Однако главное преимущество защитников заключалось в том, что в крепости не было ни одного местного жителя — только воины, которые забаррикадировались изнутри. Как бы ни складывалась ситуация для защитников, им не надо было думать о перемене настроения мирных жителей. Удержатся ли защитники вместе или нет, зависело только от воли Великого магистра. А он отличался железной силой воли.