Годы, проведенные в стенах Пензенского дворянского института, были для Слепцова временем напряженных духовных исканий. Одно время он пытался найти опору в религии. Нельзя не отметить, что и в юности, и в зрелом возрасте Слепцов никогда и ничего не делал вполовину, нигде и ни в чем не искал середины. Если он верил, то верил беспредельно. Если что-то отвергал, то не шел ни на какие компромиссы и отвергал страстно и до конца. Эта особенность характера Слепцова проявилась уже в институте. Уверовав в бога, он сделался не просто набожным. Его вера доходила до религиозного фанатизма: он изнурял себя постами, голодал, носил на голом теле самодельные вериги — ржавые цепи. Но все это во приносило удовлетворения и успокоения. Что-то постоянно тревожило и мучило юношу. Его одолевали сомнения. Вот он и решил проверить, а есть ли бог? Как он это сделал и что из этого вышло, мы уже знаем.
Осенью 1853 года Слепцов самостоятельно подготовился и поступил на медицинский факультет Московского университета, но очень скоро понял, что медицина — не та наука, которая может ответить на волновавшие его вопросы. Всего один год пробыл он в стенах университета, но это время не прошло для Слепцова бесследно. Именно в университете начали складываться демократические убеждения будущего писателя. Этому в немалой степени способствовала общественно-политическая обстановка в стране. Начавшаяся весной 1854 года Крымская война вызвала резкое недовольство прогрессивно настроенной части русского общества, где нередко раздавались голоса, осуждавшие внешнюю и внутреннюю политику самодержавия. Кое-где, пока еще очень робко, стали обсуждаться проекты переустройства русской действительности. Слепцов внимательно присматривался ко всему происходящему вокруг и настойчиво искал свое место в жизни, свое настоящее дело.
Оставив университет, Слепцов в течение почти целого сезона 1854/55 года играл ведущие роли на сцене ярославского театра. Однако профессиональным актером он не стал и вернулся в Москву. О жизни Слепцова во второй половине 1850-х годов почти ничего неизвестно, кроме того, что с 1857 по 1862 год он состоял на службе в канцелярии московского гражданского губернатора и был частым посетителем модного тогда в Москве литературного салона либерально настроенной писательницы Е. В. Салиас де Турнемир, выступавшей под псевдонимом «Евг. Тур». Особенно сблизился Слепцов с ее сыном Евгением, активным участником студенческого движения начала 60-х годов, среди друзей которого были известные революционеры П. Э. Аргиропуло, В. И. Кельсиев и др. Общение с ними, а также участие в студенческих сходках и демонстрациях оказали серьезное влияние на формирование мировоззрения Слепцова.
К этому времени относятся два очень важных события в жизни Слепцова. Летом 1860 года он передал брату свою часть имения, доставшуюся ему после смерти отца, и отныне стал добывать средства к жизни только собственным трудом. Слепцов порывает со своим классом и по своим убеждениям и положению становится типичным разночинцем. Осенью того же года по предложению этнографического общества он отправился в Подмосковье собирать произведения устного народного творчества и записывать народные обряды и обычаи. Слепцов шел по знаменитой Владимирке, по проселочным дорогам, посещал заводы и фабрики, встречавшиеся на пути, знакомился с жизнью крестьян, фабричных рабочих, строителей Московско-Нижегородской железной дороги. И то, что увидел Слепцов, настолько поразило его, что он и думать забыл о песнях и сказках, всерьез занявшись изучением социальных и экономических процессов, происходивших в стране накануне отмены крепостного права. Его глазам предстала ужасающая картина бесчеловечной эксплуатации рабочих на фабриках, беззастенчивого грабежа подрядчиками строителей железной дороги, социальное расслоение деревни, начавшееся еще до отмены крепостного права. Обо всем увиденном Слепцов рассказал в цикле очерков «Владимирка и Клязьма», опубликованном в 1861 году на страницах газет «Московский вестник» и «Русская речь».
Уже в этом произведении проявился самобытный писательский талант Слепцова. Но самое главное — он, наконец, почувствовал, что нашел свое настоящее «дело», и с этого времени навсегда связал свою судьбу с русской литературой.
Поздней осенью 1861 года Слепцов поехал в уездный город Осташков. Результатом поездки явился цикл очерков «Письма об Осташкове». Свое новое произведение писатель предложил журналу «Современник», где оно и было напечатано в 1862–1863 гг. Одновременно в разных журналах начали появляться мастерски написанные рассказы Слепцова: «На железной дороге», «Вечер», «Спевка», «Сцены в больнице», «Питомка», «Ночлег» и другие.