В это же время преп. Ефрем полемизировал с сектой Вардесана и местными гностиками, а впоследствии и с представителями арианства, проникшего в Месопотамию.
По преданию, преп. Ефрем путешествовал к пустынножителям Египта. На обратном пути он посетил свят. Василия Великого в Кесарии Каппадокийской, который и посвятил его во диакона, а впоследствии присылал в Эдессу приглашение преп. Ефрему на епископскую кафедру, но преподобный посчитал себя недостойным.
По возвращении в Эдессу преп. Ефрем предполагал остаток дней своих провести в уединении, но голод, постигший эдессян, заставил его заняться сбором пожертвований и продуктов для голодающей бедноты. Это был последний подвиг преп. Ефрема ради ближних. По возвращении из города в пещеру, он скоро заболел и, написав завещание, мирно скончался.
Год кончины преп. Ефрема определить затруднительно. Вероятно, кончина последовала в 70-х годах IV века (в 372, 373 или 378 гг.), хотя некоторые относят дату кончины к самому началу V века.
Память преп. Ефрема совершается 28 января/10 февраля.
§ 2. Сочинения
Число сочинений преп. Ефрема, согласно данным патр. Фотия, достигало тысячи. Написаны они на местном сирийском языке, но еще при жизни преп. Ефрема часть из них была переведена на греческий язык. По числу составленных сочинений он в сирийско-язычной среде не знал себе равных. По свидетельству блаж. Иеронима, сочинения преп. Ефрема в древней Церкви читались на богослужениях после Священного Писания.
Сочинения преп. Ефрема можно разделить на экзегетические, духовно-нравственные, полемико-догматические, литургические и историософские.
Экзегетические творения преп. Ефрема являются одними из лучших его трудов. Он обладал знанием еврейского языка и вообще востока, это помогало ему при толковании Священного Писания и особенно Ветхого Завета. Иногда преп. Ефрем пользуется устным преданием, сохранявшимся на востоке. Ему были известны и толкования Ветхого Завета иудейских ученых его времени. Он нередко говорит о других толковниках, мнения которых иногда порицает, а иногда одобряет.
Как толкователь, преп. Ефрем держался сирийско-антиохийского буквального метода толкования, но с рассуждением. Он давал объяснения буквального значения слов, а потом, где находил нужным, открывал и таинственное значение. Он одинаково строго осуждал как чрезмерный аллегоризм, так и слепую приверженность букве.
В многочисленных духовно-нравственных творениях, преп. Ефрем является, по-преимуществу, проповедником покаяния.
Полемико-догматические творения преп. Ефрема содержат опровержения современных ему лжеучений. Таковы: 80-т слов против аэтиан и евномиан; 56-ть поучений против ересей с обличениями и увещаниями вардесанитам, карионитам и мессалианам; «О жемчужине», или о том, что в одном лице Иисуса Христа соединены два естества, против Маркиона и Манеса; три слова о вере против иудеев и других. Преп. Ефрем не разбирает тех оснований, на которых утверждались еретики. т. к. его поучения составлялись для простых людей и частично писались в стихах, для удобнейшего усвоения народом, который их заучивал и воспевал.
Преп. Ефрем оставил Церкви много литургических творений: молитв и песнопений, дошедших до нас в сирийском подлиннике, а отчасти только в греческом переводе. Между литургическими текстами, сохранившимися на сирийском языке, главное место занимают песнопения на Рождество Христово, погребальные и покаянные. Умилительна молитва преп. Ефрема, вошедшая в греческое богослужение, читаемая Великим Постом: «Господи и Владыко живота моего». Нужно отметить поэтический дар преп. Ефрема, который помогал ему не только в литургическом, но и в богословском творчестве.
К историософским сочинениям преп. Ефрема относятся «Гимны против Юлиана», коим в сирийской рукописи 519 года непосредственно предшествует поэтическое сочинение, условно названное патрологами «О Церкви». Поэтический цикл «Гимны против Юлиана» посвящен размышлениям о судьбах Православной Церкви и Римской империи. Это живой отклик на драматические события короткого правления Юлиана Отступника, современником коих был преп. Ефрем.