Die Operationen des ersten Kriegsjahres (171) brachten keine Entscheidung. Perseus sah sich rings von Feinden umgeben, er mußte nicht nur gegen die von Apollonia heranrückenden Römer, sondern auch gegen ihren Trabanten Eumenes II. in Thrakien und gegen die Dardaner an der Nordgrenze kämpfen. Trotzdem versuchte Perseus den Krieg offensiv zu führen, er stieß nach Thessalien vor, um von hier aus Verbindungen mit seinen griechischen Parteigängern aufzunehmen. Die Haltung der Hellenen war nicht einheitlich, in vielen Städten spielten sich erbitterte Kämpfe zwischen den Freunden der Makedonen und den Anhängern der Römer ab. Das Erscheinen des römischen Heeres aber gab vielerorts den Ausschlag. Nicht nur die Ätoler, auch die Thessaler stellten sich den Römern zur Verfügung. Bereits nach dem ersten Zusammenstoß mit den Römern, bei Kallikinos in Thessalien, bot Perseus den Römern den Frieden an und dies, obwohl die Makedonen Sieger geblieben waren. Die Römer aber forderten schon jetzt die bedingungslose Kapitulation, worauf Perseus nicht eingehen konnte. Nur zur See waren die Römer zusammen mit ihren Bundesgenossen den Makedonen überlegen, ein römisches Geschwader legte sich vor Chalkis auf Euböa vor Anker, ihre Mannschaften wurden gegen die benachbarten böotischen Gemeinden eingesetzt. Haliartos fiel in römische Hand, die alten Leute und die Kinder wurden niedergemacht, die Waffenfähigen in die Sklaverei verkauft, nicht viel besser erging es den Einwohnern von Thisbe und Koroneia. In ähnlicher Weise hausten die römischen Parteigänger in Achaia und Epirus. Auch im Jahre 170 vermochten die Römer keine kriegsentscheidenden Vorteile zu erzielen. Zweimal versuchte der Consul A. Hostilius, den Zugang nach Makedonien zu erzwingen, beide Male mußte er wieder umkehren. Andererseits traten die epirotischen Molosser auf die Seite des Perseus über, mit dem Illyrerfürsten Genthios wurden Verhandlungen über ein Waffenbündnis eingeleitet. Die römische Flotte aber nahm mit der Hilfe eines Verräters die Stadt Abdera (170), gegen die Einwohner wurde das Kriegsrecht in seiner ganzen Härte angewandt, der Senat mißbilligte dies und versuchte den Schaden wieder gutzumachen. Erst nachdem der Consul Q. Marcius Philippus im Jahre 169 den Oberbefehl gegen Perseus übernommen hatte, kam ein frischer Wind in die römische Kriegsführung. Das Landheer stieß über das Massiv des Olymps nach Makedonien vor; an diesem Unternehmen, das in der ganzen Welt Aufsehen erregte, hat auch Polybios als Abgesandter des Achäerbundes teilgenommen. Doch verlief der Vorstoß ebenso im Sande wie die Unternehmungen der römischen Flotte gegen Kassandreia, Thessalonike und Demetrias. Perseus dagegen sicherte sich die Waffenhilfe des Genthios und trat in Unterhandlungen mit den Bastarnen jenseits der unteren Donau. Da er aber ihren Sold herunterzuhandeln versuchte, blieb ihre Hilfe aus. Livius nennt den König, nicht ganz mit Unrecht, pecuniae quam regni melior custos. Friedensvermittlungen, an denen sich der Seleukide Antiochos IV., die ptolemäische Regierung und vor allem die Rhodier beteiligten, führten wiederum nicht zum Ziel. Auch Eumenes II. soll versucht haben, durch direkte Verhandlungen mit Perseus zu einem Sonderfrieden zu gelangen. Im römischen Oberkommando trat nun ein Wechsel ein: L. Aemilius Paullus, der Sohn des bei Cannae gefallenen Consuls, rückte an die Stelle des Q. Marcius Philippus. Damit hatte der römische Senat den rechten Mann an den rechten Platz gestellt. Aemilius Paullus manövrierte die Makedonen aus ihrer festen Stellung am Elpeios (Mavrolongo) heraus, die Makedonen zogen sich nach Pydna zurück. Hier kam es am 21. Juni 168 zur Entscheidungsschlacht. In ihr zeigte sich die Überlegenheit der römischen Legionen über die makedonische Phalanx. Den Römern gelang es sehr schnell, die Schlacht in eine Reihe von Einzelgefechten aufzulösen, in denen die Makedonen, gewohnt in geschlossener Phalanx zu kämpfen, den kürzeren zogen. Wie es heißt, soll in einer einzigen Stunde alles entschieden gewesen sein. Die Verluste der Makedonen waren groß, sie beliefen sich auf 20000 Gefallene und 5000 Gefangene. Die Römer sollen dagegen nur 100 Mann verloren haben. Der König Perseus aber flüchtete über Pella und Amphipolis in den Tempel der Kabiren auf Samothrake, hier ergab er sich dem römischen Flottenführer Cn. Octavius. Auf den Herrscher wartete ein trauriges Schicksal. Nachdem er im Triumphzuge des Aemilius Paullus gezeigt worden war, internierten ihn die Römer in Alba Fucens. Seine Wächter sollen ihn durch Entziehung des Schlafes zu Tode gequält haben (wahrscheinlich im Jahre 165 v. Chr.).
Der Sturz Makedoniens ist zugleich das Ende der Monarchie der Antigoniden, die mehr als 100 Jahre, seit 276 v. Chr., über das Land geherrscht hatte. Mit der makedonischen Monarchie aber ging auch der monarchische Gedanke zugrunde. Die Römer erklärten die Makedonen für <frei>, sie teilten das Land in vier <Zonen>, zwischen denen jeglicher Verkehr verboten war - ein drastisches Beispiel für die Devise «Divide et impera». Außerdem verhängten sie eine Anzahl von wirtschaftlichen Sanktionen, die, wie z. B. die Stillegung der makedonischen Bergwerke, reine Willkür waren. Im übrigen aber begnügten sich die Römer mit der Hälfte des Tributs, den die Makedonen bisher an die königliche Kasse hatten entrichten müssen. Politisch und wirtschaftlich war Makedonien tot, die Römer überwachten es streng, überall kamen Römerfreunde ans Ruder.