Одно из объяснений различий продолжительности жизни между полами состоит в том, что гетерогаметный пол (набор хромосом XY или X0) живет в среднем меньше гомогаметного (XX). Это наблюдается, поскольку находящиеся в Х-хромосоме в скрытом виде вредные мутации будут проявляться у гетерогаметного пола, ведь у него вторая Х-хромосома с нормальной копией гена отсутствует. Напротив, у гомогаметного пола ХХ вредные мутации обычно маскируются функциональными генами на второй, гомологичной X-хромосоме. Действительно, у насекомых и млекопитающих гетерогаметный пол — самцы, которые часто живут меньше самок. А вот у птиц самки являются гетерогаметным полом, и их взрослая смертность выше, чем у самцов.
Мужчины — это гетерогаметый пол, несущий вместо второй Х-хромосомы Y-хромосому. У женщин Х-хромосома, полученная от одного из родителей, случайным образом (50:50) инактивируется в раннем эмбриональном развитии. С возрастом равновесное соотношение может существенно меняться: выживают преимущественно те клетки, где активны Х-хромосомы с более длинными концами (теломерами), полученные от одного из родителей. Как известно, длина теломер играет немаловажную роль в клеточном старении. Длина теломер больше у взрослых женщин, чем у мужчин, хотя у новорожденных мальчиков и девочек она равнозначна. Разница составляет около 240 пар нуклеотидов, что соответствует примерно восьми «теломерным годам» (скорость укорочения составляет примерно 30 пар нуклеотидов в год). Более длинные теломеры у женщин могут быть обусловлены еще и действием эстрогенов. Эстрогены снижают окислительный стресс, ускоряющий разрушение теломер, а также стимулируют транскрипцию фермента теломеразы, который достраивает концы хромосом в стволовых и половых клетках.
Различия в длине теломер взрослых женщин и мужчин могут быть связаны также и с тем, что мужчины обычно выше и крупнее, чем женщины: большие размеры тела требуют большее число удвоений клеток и больше клеточных делений при регенерации тканей. Таким образом, история делений мужских клеток длиннее, чем женских, что неизбежно ведет к ускоренному укорочению теломер и более раннему началу возраст-ассоциированных заболеваний, особенно у крупных мужчин. Таким образом, более медленное укорочение теломер в клетках женщин с возрастом может в конечном итоге обусловливать их большую продолжительность жизни.
Самцы и самки многих животных по-разному реагируют на факторы, способные повлиять на продолжительность жизни. Ответная реакция на генетические манипуляции и другие воздействия, способные изменять длительность жизни, у разных полов может быть выражена в разной степени или даже быть противоположной. Генетические манипуляции, вещества-геропротекторы, низкокалорийная диета, которые продлевают жизнь модельным лабораторным животным, как правило, больше влияют на продолжительность жизни самок, чем самцов.
Митохондрии — одни из самых важных структур клетки, так как они вырабатывают АТФ — энергетическую валюту, необходимую для осуществления всех форм жизнедеятельности. По совместительству митохондрии участвуют также и в цикле образования мочевины, сжигании жиров, производстве тепла, запрограммированной гибели клеток, активации воспаления и клеточного старения. Некоторые побочные продукты работы митохондрий, в частности свободные радикалы, играют непосредственную роль в старении. Данные по изучению клеток женщин-долгожителей показывают, что у них лучше сохраняется биоэнергетическая функция митохондрий.
Митохондрии — единственные (кроме ядра) органеллы клетки с собственной ДНК (мтДНК). Отцы в передаче мтДНК следующим поколениям участие не принимают — мтДНК всегда передаются от матери к детям. Этот асимметричный характер наследования приводит к тому, что естественный отбор в отношении качества митохондриальных генов работает исключительно у женщин, что позволяет мутациям в них накапливаться, если они нейтральны или полезны женскому организму, даже если они вредят мужскому. Другими словами, если мутантные мтДНК будут вредны лишь для здоровья мужского пола, но не женского, ничто не помешает им передаваться из поколения в поколение. Таким образом, мужчины могут нести в своих митохондриальных геномах более высокий генетический груз. В экспериментах на плодовых мухах действительно удалось показать множество мутаций мтДНК, которые сокращали жизнь самцам, но не влияли на долгожительство у самок. У людей тоже обнаружены такие варианты мтДНК, которые ответственны за долголетие и передаются исключительно от долгоживущих матерей к их потомкам.