На первый взгляд кажется, что столь значительные изменения в клеточном поведении, да и в самой структуре «инфантильной» – дедифференцированной – клетки должны иметь какую-то грандиозную первопричину (вроде лучевого повреждения множества генов). Иногда это действительно так. Чаще – нет. Наиболее злокачественная форма рака груди обуславливается, по-видимому, мутацией всего одного гена BRCA2, то же можно сказать и о саркоме Юинга. Ничтожные (на первый взгляд) причины могут вызывать колоссальные последствия в сложных системах.
Вот квинтэссенция вопросов, на которые мы пытаемся ответить, копаясь во взаимосвязях, взаимодействиях множества макромолекул: почему что-то пошло «не так»? Каким именно образом точечная мутация в единственном транскрипционном факторе изменила судьбу клеточной линии? Или, снова перефразируя Бальзака: «Куда приводят дурные пути и как именно они это делают?»
Почему наше тело предает нас, вместо того чтобы защищать? Куда смотрит имунная система? Почему она безропотно позволяет опухоли пожрать организм вместо того, чтобы уничтожить врага?
Увы, ничто не идеально, в том числе и механизмы нашей внутренней защиты. Будучи изначально ориентирована на борьбу с бактериальными и вирусными инфекциями, наша имунная система «настроена» на распознание большей степени чужеродности, чем та, что присуща раку, и малочувствительна к незначительным различиям, которые существуют между нормальной и опухолевой клеткой. Что такое несколько мутаций на фоне десятков тысяч белков? Иголка в стоге сена.
Однако видимость «нормальности» опухолевой клетки лишь первая (хотя, возможно, и самая важная) часть проблемы противоопухолевой защиты организма. Согласно современным представлениям, взаимодействия опухоли и иммунитета проходят в три этапа, похожие на три акта классической трагедии.
Первые раковые клетки практически беззащитны перед прямой атакой иммунной системы. Именно на этой стадии уничтожается большинство зарождающихся опухолей. Единственный шанс для злокачественных клеток на данном этапе – «не привлекать внимание», оказаться максимально невидимыми для атакующей иммунной системы. Но после того как опухоль разрослась, она может позволить себе более активную стратегию, чем «игра в прятки». Большинство опухолей на этом этапе начинают синтезировать вещества, угнетающие местный иммунитет, отчего иммунные атаки на опухоль делаются все менее и менее эффективными. Обычно в этот момент раковые клетки накапливают уже достаточно мутаций и иных различий с нормальной тканью, чтобы быть эффективно распознанной иммунной системой, но теперь распознать уже недостаточно для того, чтобы уничтожить. Выросшая опухоль способна «постоять за себя». Однако пока еще наблюдается что-то вроде баланса, организм уже не в состоянии уничтожить опухоль, но пока еще может «удерживать» ее в рамках. Опухоль растет медленно. Годы и годы такого роста могут проходить незамеченными для человека. Ситуация выглядит неприятной, но и не опасной. Стабильной. Однако внутри этой внешней стабильности уже зреют зерна будущей катастрофы.
Опухоль не растет или почти не растет. Но это не значит, что ничего не происходит. Опухоль не растет, но перестраивается. Иммунная система выступает своего рода фактором отбора для новых и новых поколений раковых клеток. Преимущество получают те, которые благодаря сочетанию нескольких мутаций могут одновременно быть и максимально невидимыми для иммунных атак и максимально эффективными в подавлении иммунного ответа. Когда количество таких «эффективных» опухолевых клонов превышает критическую величину, происходит своего рода «клеточный взрыв» – похожий на цепную реакцию в ядерном реакторе. Раковая опухоль начинает стремительно разрастаться. А иммунная система не только не в состоянии более сдерживать этот рост, но, напротив, становится одним из факторов, обеспечивающих развитие болезни.