Краеугольным камнем теории Галена было гиппократовское учение о четырех жидкостях — крови, слизи, желтой и черной желчи, — и соответствующих им сущностных качествах — тепле, холоде, влаге и сухости. Переизбыток одной из жидкостей мог стать причиной нарушения их благосмешения (или «дискразии»), что вело к расстройству функций организма в форме того или иного заболевания. Гален рассматривал два варианта развития апоплексии. В одном случае он полагал возможным развитие апоплексии в форме локальной «дискразии»; скопление плотной, вязкой и липкой жидкости в желудочках головного мозга блокировало движение «животного духа», что, в свою очередь, затрудняло или вовсе прекращало передачу чувствительных и двигательных импульсов между головным мозгом и другими частями тела. В другом случае, в наибольшей степени соответствующем современному понятию геморрагического инсульта, апоплексия развивалась вследствие местной плеторы. Тогда ткань головного мозга переполняется избытком крови, сдавливающим ее. Следствием этого избыточного давления является нарушение функций головного мозга как центра управления частями тела. В этом случае Гален не указывает прямо, что плетора головного мозга является результатом кровоизлияния. В конечном счете на последнем этапе оба варианта развития заболевания приводят к критическому изменению температуры головного мозга и последующей остановке циркуляции «животного духа».
Галеновская трактовка причин поражения головного мозга как патологического изменения движения «жизненного духа» позволяла рассматривать болезнь как результат анатомического и функционального нарушения единства духовного и телесного. Кроме того, такой взгляд учитывал возможное патогенетическое влияние процессов старения организма и внешних факторов на вероятность развития апоплексии. В процессе клинических наблюдений Гален обратил внимание на то, что средняя температура тела у пожилых людей, как правило, ниже, чем у молодых. Из этого следовало, что их организм больше подвержен так называемым холодным болезням, например вызванной избытком желтой желчи. Большое значение также имели климатический и сезонный факторы, влиявшие на «благосмешение» жидкостей (например, провоцируя увеличение скопления желтой и/или черной желчи в организме). Переохлаждение головного мозга с развитием впоследствии приступов болезни могло быть результатом пагубного образа жизни. Любое неумеренное потребление пищи считалось вредным: в частности, чрезмерное употребление вина, по мысли Галена, снижало природное тепло тела и являлось нежелательным. Совокупность внешних факторов, таких как климат и время года, и внутренних предрасположенностей (возраст, вредные привычки и т. д.) приводила к охлаждению тела и являлась причиной «холодной» болезни.