Напуганные успехами османов, западные державы под эгидой папства организовали в 1396 г. крестовый поход против турок во главе с венгерским королем Сигизмундом. В Никопольском сражении на Дунае многочисленное крестоносное войско, собравшее под свои знамена цвет рыцарства Венгрии, Чехии, Германии, Польши и Франции, было наголову разбито армией Баязида. Около десяти тысяч рыцарей попало в плен к туркам, остальные пали на поле битвы. Мануил II Палеолог вновь обратился за помощью к Западу. Для этого он совершил поездку в Италию, Францию и Англию, затянувшуюся на несколько лет. Всюду ему был оказан почетный прием, всюду ему расточались щедрые обещания, но никакой реальной помощи он так и не получил.
Спасение Византии неожиданно пришло с Востока. В 1402 г. при Анкире (Анкаре) войска турецкого султана Баязида I были полностью разгромлены новым завоевателем Тимуром (Тамерланом). Битва при Анкире отсрочила гибель Византии еще на половину столетия.
Преемник Мануила II Иоанн VIII Палеолог (1425—1448) еще раз попытался пойти на сближение с Западом. Однако римский престол выдвинул непременным условием помощи Византии заключение унии православной и католической церквей. На Ферраро-Флорентийском соборе (1438—1439) после длительной и острой полемики по догматическим вопросам уния была заключена. Победа латинян, которым помогали латинофилы-греки, в частности Виссарион Никейский, была полной, а условия унии для греков были весьма унизительны. Однако Византия и на этот раз, как и прежде, не получила никакой реальной помощи. А уния в Византии вызвала острейшие столкновения униатов и их противников — ортодоксов и фактически опять провалилась.
При воинственном султане Мураде II (1421—1451) турецкий натиск продолжался. Европейские народы, сознавая общую опасность, в 1443—1444 гг. предприняли новый крестовый поход против турок. Во главе огромного крестоносного войска встал король Польши и Венгрии Владислав III Ягеллон. Союзниками Владислава выступили прославленный герой венгерского народа Янош Хуньяди и сербское ополчение. Первоначально они действовали успешно и одержали несколько побед над турками в Болгарии и во Фракии. Но в 1444 г. в битве при Варне крестоносные войска были разгромлены огромной армией Мурада II и почти полностью уничтожены. Сам Владислав III пал на поле боя, его участь разделил цвет крестоносного ополчения. Турки торжествовали победу и начали готовиться к решающему наступлению на Византию.
Последний византийский император Константин XI Палеолог Драгаш (1449—1453), бывший деспот Морей, готовился к смертельной схватке с коварным и грозным врагом — султаном Мехмедом II Фатихом («Завоевателем») (1451—1481). Оба правителя были незаурядными людьми. Константин XI — умный и храбрый, больше воин, чем политик, понимал грозящую империи опасность и деятельно взялся за укрепление великого города, ожидая длительной осады. Мехмед II — один из самых выдающихся турецких султанов, натура неукротимая и волевая, сочетал необузданное властолюбие с беспощадной жестокостью. Ближайшей целью Мехмеда стало уничтожение государства ромеев. Для этого прежде всего необходимо было захватить Константинополь, что было задачей не легкой.
Заключив перемирие с императором, Мехмед II, как «волк, прикрывшись шкурой ягненка», старался усыпить бдительность греков и обеспечить свои тылы. Первым делом султана была постройка вблизи Константинополя крепостей: на европейском берегу Босфора — Румели-Хиссар и на азиатском — Анатоли-Хиссар. Обе мощные крепости были вооружены артиллерией, которую стали применять турки, и сильными турецкими гарнизонами. Решительный шаг к установлению блокады Константинополя был сделан.
В этот критический момент внутри Константинополя вновь начались распри между униатами и антиуниатами. В столицу державы ромеев приехал папский легат грек-ренегат кардинал Исидор. С ним прибыл на помощь грекам небольшой отряд наемников. Но взамен этого Исидор опять потребовал заключения унии. Византийское правительство в декабре 1452 г. было вынуждено принять это предложение. Принятие унии вызвало в городе народные беспорядки, разжигаемые главой ортодоксальной партии Георгием Схоларием, будущим первым греческим патриархом при турках Геннадием. Он провозгласил призыв к народу: «Не надо нам ни помощи латинян, ни единения с ними!» Его поддержали духовенство, народ и особенно монашество. Одновременно среди части столичной знати, разочарованной неудачами и недовольной правительством, росли туркофильские настроения. Командующий византийским флотом знатный вельможа Лука Нотара — враг унии, по свидетельству современников, публично бросил крылатую фразу: «Лучше увидеть в городе царствующей турецкую чалму, чем латинскую тиару!» Слова эти оказались пророческими, и сам Лука Нотара вскоре узнал весь ужас турецкого завоевания. Раскол внутри господствующего класса пагубно сказался на судьбах империи. На Западе же по существу шел спор о византийском наследстве и строились планы захвата обреченной Византии.