Из западных держав наиболее решительно действовали генуэзцы. Еще до начала осады в столицу империи прибыл на двух галерах военный отряд из 700 генуэзцев под командованием храброго кондотьера Джованни Джустиниани по прозвищу Лонг («Длинный»). Позднее из Венеции приплыли еще два военных корабля под командованием Моросини. Константин XI возлагал большие надежды на помощь греков Мореи, но распри его братьев Димитрия и Фомы помешали этому.
Зима 1452/53 г. прошла в военных приготовлениях с обеих сторон. Мехмед II с большой энергией готовил артиллерию, обдумывал план осады, собрал огромное войско из 150-200 тыс. воинов. Созданная Мехмедом II артиллерия не имела себе равных в Европе. Однако флот турок уступал морским силам греков и итальянцев, умелых мореходов, да еще располагавших таким техническим преимуществом, как греческий огонь.
В начале апреля 1453 г. кольцо турецкой осады охватило древнюю столицу Византии и с суши, и с моря. Турецкая эскадра вошла в Мраморное море и заперла византийско-итальянский флот в Золотом Роге. Константин XI мог противопоставить огромному войску турок лишь небольшой гарнизон да отряды итальянских наемников. Началась осада Константинополя, которая длилась около двух месяцев. Несмотря на превосходство сил, турки длительное время терпели неудачи. Особенно большого успеха греки достигли на море. С острова Хиос к ним подошла эскадра из четырех генуэзских и одного византийского корабля, которые везли войска и продовольствие в осажденный город. Перед входом в Золотой Рог эта маленькая эскадра приняла неравный бой с турецким флотом из 150 кораблей и одержала блестящую победу на глазах у осажденных, столпившихся на стенах города. Турецкие корабли были сожжены «греческим огнем», а осажденные быстро сняли тяжелую железную цепь, преграждавшую вход в Золотой Рог, и победоносная эскадра благополучно вошла в гавань. Гнев султана был столь велик, что он собственноручно избил золотым жезлом командира турецкого флота, болгарина-ренегата Палада-оглу, отрешил его от должности, а все имущество неудачливого флотоводца отдал янычарам.
Мехмед поставил задачей во что бы то ни стало переправить турецкий флот в гавань Золотого Рога. В ночь на 22 апреля турки, согнав множество народа, соорудили деревянный настил протяженностью в несколько километров от залива св. Устья до Золотого Рога. На этот настил, густо смазанный бычьим салом, были поставлены турецкие корабли. С распущенными парусами, при звуке труб, грохоте барабанов и пении воинственных песен турки за одну ночь перетащили свои корабли по суше в Золотой Рог. Велик был ужас защитников и жителей Константинополя, когда на другой день они увидели в гавани Золотого Рога 80 турецких кораблей. Попытка греков сжечь эти корабли успеха не имела. Турки построили в Золотом Роге плавучий помост, с которого стали обстреливать артиллерией как корабли, находившиеся в гавани, так и стены города. Это было тяжелым ударом для осажденных. Обстрелы турецкой артиллерии, полная блокада, голод и болезни, и особенно предательская позиция генуэзцев Галаты, начавших тайные переговоры с султаном, резко ухудшили положение осажденных. В ряды защитников города, в частности итальянских наемников и пролатински настроенной знати, проникла измена. Смута и волнения потрясали осажденный город.
Решительный штурм города произошел 29 мая 1453 г. На рассвете лавина турецких войск двинулась на приступ. Два часа продолжалась кровопролитная схватка. Защитники города и его жители проявили огромное мужество, они сжигали осадные машины неприятеля, бросая на них со стен греческий огонь. Турецкие войска несли огромные потери. Однако силы были неравны, в то время как горстка защитников таяла на глазах, к стенам Константинополя, подобно волнам прилива, прибывали все новые и новые отряды турок. Командир итальянских наемников Джованни Джустиниани, раненный в бою, покинул стены, сел на корабль и отправился в Галату. Это вызвало замешательство в рядах итальянских наемников. В этот момент султан бросил в бой свою отборную гвардию янычар. Они захватили крепостную башню и водрузили на ней турецкое знамя.