Ко времени похода Александра Персидская держава сохраняла лишь призрачное единство. Сатрапии (наместничества) превратились в полусамостоятельные государства, которые весьма неохотно выделяли воинов и припасы в армию царя и к тому же враждовали друг с другом. Александр же располагал единой армией Македонии и всех крупных греческих полисов (кроме Спарты). Внутренняя слабость Персии была главной причиной, почему Дарий не рискнул принять план Мемнона. Ведь в случае отступления персидского войска многие сатрапии могли без боя перейти на сторону Александра.
В битве при Гранике численный перевес был на стороне греко-македонского войска. Александр имел в своем распоряжении 32 000 пехотинцев и 5100 кавалеристов. Дарий мог противопоставить ему не более 20 тысяч пеших воинов, половину из которых составляли греки, и не более 3 тысяч кавалеристов-персов. Персидские войска заняли оборонительную позицию в сильно пересеченной местности, прикрытую Граником, рассчитывая отразить нападение превосходящих сил противника. Александр построил в центре фалангу гоплитов с «косым клином», а на флангах поставил кавалерию и легкую пехоту. Сильнейшая часть фаланги форсировала Граник и рассеяла персидских лучников до того, как они смогли нанести ей сколько-нибудь существенные потери. Македонская конница рассеяла персидских кавалеристов, а потом обрушилась с фланга на греческих наемников, которые понесли наиболее тяжелые потери. Войско Дария вынуждено было отступить.
В сражении при Гранике греко-македонское войско потеряло убитыми 85 всадников и 30 пехотинцев. Можно предположить, что не менее 500 человек было ранено. О потерях персидской армии достоверных сведений нет, но эти потери наверняка в несколько раз превышали потери греков и македонцев.
После победы при Гранике армия Александра без боя захватила большинство греческих городов Малой Азии. Только Милет и Галикарнас пришлось брать штурмом. Персы под командованием греческого полководца Мемнона смогли эвакуироваться оттуда морем. Сам Мемнон вскоре умер, что было большой потерей для Персидской империи: она лишилась единственного достойного противника Александра. После взятия Милета Александр отослал почти весь свой флот к берегам Эллады — в нем больше не было нужды, поскольку богатые малоазийские города обеспечили греко-македонской армии надежное снабжение.
В 333–334 году македоняне без боя заняли Карию, Ликию и Памфилию на юго-западе Малой Азии. Затем Александр захватил Киликию и двинулся в Сирию. Туда же пришел из Вавилона Дарий с вновь сформированной армией.
Следующее крупное сражение между ними произошло в 333 году при заливе Исса в Сирии на побережье Средиземного моря. Обе армии стояли на разных берегах реки Пинар. На стороне греко-македонского войска был общий численный перевес и преимущество в пехоте. Персы же имели несколько более многочисленную кавалерию, но место сражения для ее действий было выбрано неудачно. Персидские всадники находились за рекой на равнине и могли атаковать неприятельскую фалангу только тогда, когда она уже весьма значительно потеснит персов. Как и при Гранике, слабейшее войско заботилось об обороне, а не о наступлении.
В начале сражения Дарий двинул в бой личную гвардию и оставшиеся у него греческие отряды. Их подкрепляли персидские гоплиты и лучники, а также кавалерия. Александр сам возглавил атаку тяжелой кавалерии на правом фланге против личной гвардии Дария. После ожесточенного боя Дарий с телохранителями покинул поле сражения. В этот момент левый фланг греко-македонского войска теснила персидская конница. Александр бросил против нее фессалийскую кавалерию, которая смогла обратить неприятеля в бегство. После этого персидская пехота оставила поле боя.
В битве при Иссе греко-македонская армия потеряла убитыми 300 пехотинцев и 150 кавалеристов. Раненых было не менее 2 тысяч. Среди них оказался и сам Александр. Потери персидской армии были значительно больше, но точных данных о них нет, равно как нет надежных сведений о ее численности. Приводимые греческими источниками цифры, будто Дарий при Иссе располагал 600 тысячами человек, стоят не больше, чем утверждения Геродота о многомиллионной армии Ксеркса. Хотя подобные легендарные цифры вводили в заблуждение еще каких-нибудь 180 лет назад даже гениев военного искусства, вроде Наполеона Бонапарта. Поверженный французский император, находясь на Святой Елене, утверждал: «Победу одерживают не числом. Александр победил триста тысяч персов во главе двадцати тысяч македонян».
Главное значение битвы при Иссе состояло в том, что после поражения во втором подряд генеральном сражении войско Дария оказалось деморализовано. Основная часть греческих наемников уцелела в бою. Однако потом большинство из них, по разным источникам, от 4 до 8 тысяч человек, покинули Дария и направились в Финикию, откуда на кораблях вернулись в Грецию. Таким образом, персы лишились наиболее боеспособной пехоты. Лишь небольшой отряд греков отступил вместе с Дарием за Евфрат. Если предположить, что первоначально наемников было около 10 тысяч и что около тысячи из них остались с персидским царем до конца, то общие потери служивших персам греков в битвах при Гранике и Иссе можно оценить в одну тысячу убитых и раненых. Потери же персидской части войска, вероятно, были в несколько раз больше.
Александру досталось много пленных. В его руках оказалась казна и гарем персидского царя, а также личная колесница Дария. Часть добычи была взята в лагере персов, а часть — в открывшем ворота победителю Дамаске, где греки и македонцы захватили почти весь персидский обоз.
Войско Александра двинулось в Финикию. Большинство финикийских городов сдались без боя, предоставив в распоряжение завоевателя свой флот. Главная база персидского флота Тир пал только после семимесячной осады в 332 году. В распоряжении македонского царя были флотилии финикийских и кипрских городов, значительно превосходившие тирский флот. Но Александру пришлось, преодолевая ожесточенное сопротивление осажденных, построить дамбу, соединившую остров, на котором находился Тир, с материком. Только тогда его армия смогла подступить к стенам города и сломить сопротивление его защитников. Стены Тира разрушались с помощью стенобитных машин, поставленных на корабли. Город был захвачен, когда стены оказались разрушены. 8 тысяч горожан было убито, а 30 тысяч — проданы в рабство.
Из Финикии Александр двинулся в Египет. На верность ему присягнула Иудея. Только в пограничной Газе персидский гарнизон во главе с одним из приближенных Дария Батисом оказал сильное сопротивление. После двухмесячной засады все защитники крепости были убиты. Египет же сдался Александру без боя, а местные жрецы охотно признали его божественное происхождение.
Оставшиеся в Малой Азии греко-македонские отряды отразили персидские атаки, предпринятые из Армении и Месопотамии. Дарий предложил заключить мир, предлагая уступить часть малоазийского побережья и заплатить большой выкуп за пленных, в том числе своих родственников. Персидский царь готов был заключить союз с завоевателем, но Александр требовал полной капитуляции, требуя, чтобы «царь царей» пришел к нему как к «подлинному господину всей Азии». Дарий в ответ предложил разделить свою империю, отдав Александру все средиземноморские провинции, который тот уже завоевал. Македонский царь был непреклонен. Тогда Дарий стянул все оставшиеся в его распоряжении войска на подступы к Вавилону. Александр же весной 331 года выступил из Египта в поход вглубь Персии. У деревни Гавгамелы к северу от Вавилона произошло последнее крупное сражение этой войны.
Войско Дария теперь состояло почти исключительно из представителей азиатских народностей. Впервые персы собирались использовать против Александра 100 боевых колесниц, оснащенных острыми серповидными ножами, и 15 слонов. Численность персидской армии неизвестна, но вряд ли она превышала 30 тысяч человек, учитывая потери в предыдущих сражениях, уход греческих наемников, оккупацию неприятелем половины территории империи и малую мобилизационную способность восточных сатрапий Персидской державы. Александр же, получивший подкрепления из Греции и сумевший навербовать пополнения в малоазийских городах, имел на этот раз армию в 56 тысяч человек, включая 4 тысячи (по другим данным — 7 тысяч) кавалеристов и 30 тысяч гоплитов. Персы имели превосходство в коннице: по оценке Дельбрюка, у них было до 12 тысяч всадников. Численность же персидской пехоты лишь немного превышало это число. Чтобы нейтрализовать превосходство неприятеля в коннице, Александр построил свое войско так, чтобы оно могло отражать атаки со всех сторон.