16 мая царь Иван выступил с опричными отрядами в Серпухов на помощь к стоявшим там земским воеводам. Из-за малочисленности опричных сил их «разрядили» на три полка. Передовой полк вел опричный боярин князь М. Т. Черкасский. Во время движения полков пронесся слух, будто в крымском вторжении участвует князь Темрюк — отец опричного боярина. После казни Алексея Басманова Грозный утратил доверие даже к ближайшему опричному окружению. Поверив слуху, он велел убить на переходе своего шурина — князя М. Т. Черкасского (Мария Черкасская была второй женой царя). Передовой полк был обезглавлен. Произвол и жестокость Грозного не знали предела. Он утратил популярность не только среди земских, но и опричных дворян. Ни в одной военной кампании XVI века не было столько перебежчиков, сколько во время крымского набега. Благодаря этому хан был осведомлен о каждом шаге русских. Как только Иван Грозный выступил на границу, к татарам перебежал сын боярский Кудеяр Тишенков. Он сообщил Девлет-Гирею, что царя с опричниной «чают» в Серпухове, но людей с ним мало. Несколько позже его показания подтвердили перебежчики из опричнины, заявившие, что царь хочет идти в Серпухов «славы для», — иначе говоря, ставя целью военную демонстрацию, а «стати ему против татар не с кем». Хватая за узду ханского коня, Тишенков убеждал Девлет-Гирея идти к Москве Свиной дорогой, не охраняемой воеводами: «Ты, де, государь, поди прямо к Москве, — говорил он, — а вож, де, государь, тебе через Оку и до Москвы яз, а будет, де, государь, тебе до Москвы встреча… и ты, де, государь, вели меня казнить…»
Царь двигался к серпуховским переправам через Оку, рассчитывая остановить татар под Серпуховом, как вдруг ему донесли о разгроме опричного сторожевого полка к северу от Оки. Пользуясь услугами русских «вожей», хан переправился через Оку южнее Калуги и, преодолев Угру, стал выходить в тыл русской армии. Узнав о прорыве крымцев через Оку, Иван IV покинул армию и под охраной небольшой свиты через Бронницу ускакал в Ростов.
Не имея сил остановить татар, опрично-земская армия отступила к Москве. 23 мая воеводы укрылись за стенами Земляного города. Опричные полки разместились за Неглинной. Земские полки защищали Серпуховские и Калужские ворота. Часть сил расположилась на Таганском лугу, защищая подступы к городу со стороны села Коломенского.
Татары, следовавшие по пятам за русскими, вышли в окрестности Москвы в тот же день, что и воеводы. Хан разбил свой лагерь в окрестностях Коломенского. В первый же день крымцы разграбили незащищенные слободы и монастыри в предместьях столицы. На другой день они подожгли Земляной город. Утром 24 мая стояла ясная и тихая погода, без ветра. Внезапно поднялась буря, и пламя стало быстро распространяться по всему городу.
Едва начался пожар, по всем церквам и монастырям столицы ударили в набат. По мере распространения огня непрерывно звонившие колокола замолкали один за другим. Сорвались на землю колокола на звоннице опричного замка за Неглинной, затем — большие колокола кремлевских соборов. Вслед за тем город потрясли сильные взрывы. Взлетели на воздух пороховые погреба, устроенные в Кремле и в Китай-городе «в зелейных башнях». От взрывов, записал летописец, «вырвало две стены городовых у Кремля». При появлении татар население ближайших деревень и слобод поспешило укрыться за крепостными стенами. Едва начался пожар, толпы народа бросились к северным воротам. В воротах и на прилежащих к ним узких улочках образовались заторы, люди «в три ряда шли по головам один другого, и верхние давили тех, которые были под ними». Кому удалось спастись от огня, гибли в ужасающей давке.