До шестидесяти лет Макарий управлял новгородской церковью, а затем занял митрополичий престол. Одни историки называли его прямым ставленником «партии реакционных бояр» в лице Шуйских. Другие полагали, что Макария выдвинули служилые люди и его программа заключалась в «ликвидации боярской реакции». Реакционность бояр относится к числу исторических мифов. Период боярского правления был временем подлинного экономического расцвета России. К тому же бояре-опекуны первыми приступили к проведению реформ. Регенты Шуйские не противостояли дворянам, а опирались на них. Поддержка служилых людей позволила им вернуться к власти в 1542 году. Особую роль в перевороте сыграли новгородские помещики. Они «всем городом» поддержали мятеж. Именно их Шуйские послали к Иоасафу, чтобы окончательно согнать его с митрополии.
Архиепископ Макарий пользовался популярностью у служилых людей Новгорода, что и помогло ему сразу после переворота занять высший церковный пост. Взойдя на митрополию, Макарий пытался защищать опальных, не уставая учил милосердию, за что подвергся нападкам со всех сторон. «Слышу во вся дни, — писал ему Максим Грек, — волнуема бывает священная ти душа от неких недобре противящихся твоим священным поучением».
В мае 1542 года член опекунского совета Иван Шуйский приказал тайно умертвить старшего боярина Ивана Бельского в тюрьме на Белоозере, но вскоре умер сам. Место Ивана Шуйского занял Андрей Шуйский. Распри в думе вспыхнули с новой силой. 9 сентября следующего года члены Боярской думы в присутствии великого князя Ивана и митрополита Макария учинили безобразную потасовку: Андрей Шуйский, братья Кубенские, Палецкий, Головины набросились на боярина Федора Воронцова, «биша его по ланитам и платие на нем ободраша и хотеша его убити». Воронцову пришлось бы совсем плохо, если бы за него не заступились Макарий и бояре Морозовы. Владыка дважды ходил к Шуйским и едва «умоли от убийства». Зачинщики крамолы не прочь были поступить с Макарием так же, как с Иоасафом. Один из них, Фома Головин, наступил на край одежды и «манатью на митрополите подрал».
Глинские — родня Ивана IV — использовали раздоры в думе для захвата власти. В декабре 1543 года Иван IV велел псарям убить Андрея Шуйского, а через три года послал на эшафот дворецкого Ивана Кубенского и Федора Воронцова. Заодно с Кубенским великий князь едва не казнил конюшего Ивана Петровича Федорова. Осуждение Федорова наглядно показало всем, кто направлял княжеские опалы. После ссылки Федорова его титул присвоил себе Михаил Глинский. Наследником богатств Федорова был его пасынок князь Иван Дорогобужский. «Повелением князя Михаила Глинского и матери его княгини Анны» Дорогобужский был обезглавлен на льду Москвы-реки, а сын Ивана Овчины — фаворита Елены Глинской — посажен на кол в январе 1547 года. Макарий пытался остановить кровопролитие, но не мог помешать Ивану казнить Шуйских и их приверженцев.